1.3　研究目的、内容及意义

JNK信号通路是机体正常与疾病状态时的一个重要调节靶点，并与生物体发育过程中细胞凋亡，肿瘤增殖、迁移等一系列重要生理生化活动密切相关。因此，筛选并鉴定出更多调节JNK信号通路新成员显得尤为关键，这不但有助于阐明JNK介导的各种疾病的发生机制，更可以为治疗包括癌症在内的许多重大疾病提供潜在的药物靶点。

而与其他模式生物相比，用果蝇来研究JNK通路有诸多优势，因为相对于哺乳动物基因组中存在3个JNK编码基因而言，果蝇中只有一个，即basket（bsk）基因；同时许多研究证明JNK信号通路的组成在进化上有着高度的保守性（图1-6），这样我们不但可以方便地利用果蝇来对JNK通路展开研究，而且还可以避免因基因冗余造成的问题复杂化现象，极大地缩短研究时间；再者，与大多数用培养细胞进行的体外（in vitro）实验相比，体内研究（in vivo）更能真实地反映生物体的生理状况。

图1-6　果蝇体内的JNK信号通路与哺乳动物有高度的保守性(https://www.daowen.com)

因JNK通路与发育过程中的细胞凋亡有着密切的关系，当在果蝇眼部特异性地过表达Eiger（Egr，果蝇中肿瘤坏死因子）时可以激活JNK通路，从而诱导眼部细胞死亡产生小眼表型[60，61]。利用这个表型我们可以简便地并且非伤害性地观察果蝇体内JNK的表达及改变情况。

本文将首先以这个小眼表型为出发点，通过进行大规模的遗传筛选，寻找可以增强（enhance）或抑制（suppress）此表型的染色体缺失片段（deficiency），并将对有增强或抑制效果的缺失片段进一步分析，通过基因突变、P因子（P element）插入、RNAi沉默和cDNA挽救（rescue）等一系列技术对其进行分子鉴定，以阐明这些基因调控Egr诱导的细胞死亡的分子机制。

而JNK信号通路也与肿瘤发生及迁移密切相关，因此我们还进一步利用实验室建立的不同种类的果蝇肿瘤及细胞迁移模型对筛选得到的候选基因进行相关验证，结合遗传学、发育生物学、细胞生物学及生物化学与分子生物学等实验技术和方法，试图阐明其分子功能，诠释其对肿瘤发生及迁移的具体调控机制，以期为治疗人类癌症发生发展提供参考及可能的药物靶点。