T细胞在胸腺中的发育
胸腺是T细胞发育成熟的场所，胸腺中的基质细胞（如胸腺上皮细胞、DC和巨噬细胞等）及其表达的黏附分子、分泌的胸腺激素和IL-7等细胞因子，共同构成了胸腺内微环境（thymic microenvironment），为T细胞的胸腺内发育提供必需的环境，调节T 细胞的发育过程。
T细胞在胸腺发育过程中，首先要经历其抗原识别受体（TCR）的基因重排，使成熟T细胞获得TCR的多样性（diversity），具有能够识别自然界中种类繁多的各种抗原的潜能；然后经历阳性选择和阴性选择，使成熟T细胞获得抗原识别的MHC限制性（MHC restriction）和对自身抗原（autoantigen）的免疫耐受（immunological tolerance），使成熟T细胞在正常情况下不能被自身抗原激活，而呈自身耐受（self-tolerance）状态。
（一）T细胞在胸腺中发育的3个时期
由骨髓进入到胸腺的T细胞前体称为胸腺细胞（thymocyte），其在胸腺内经皮质浅层、皮质深层向髓质区移行并发育。在胸腺微环境的作用下，T细胞发育经历淋巴样祖细胞→祖T细胞（pro-T）→前T细胞（pre-T）→未成熟T细胞→成熟T细胞等阶段。不同阶段的T细胞具有不同的表型。依据CD4和CD8的表达，T细胞在胸腺中的发育过程又可以分为双阴性、双阳性和单阳性3个时期。
1．双阴性期 pre-T 以前的T 细胞既不表达CD4，也不表达CD8，为双阴性细胞（double negative cell，DN细胞），所以这一时期被称为双阴性期。在这一时期，αβT细胞的β链基因在pro-T阶段开始重排，然后与pre-T细胞α链（p Tα）组装成前TCR（p Tα：β）。在IL-7等细胞因子的作用下，pre-T 开始增殖，并表达CD4和CD8，形成双阳性细胞（double positive cell，DP细胞），进入双阳性期。
2．双阳性期 DP细胞开始重排α基因，并与β链形成TCR（α：βTCR）。β链和p Tα的表达是发育的关键事件，如果失败则细胞发生凋亡。成功表达TCR的DP细胞通过阳性选择和阴性选择，并进一步分化为CD4＋或CD8＋的单阳性细胞（single positive cell，SP细胞），进入单阳性期。
3．单阳性期 SP细胞是成熟T细胞，同时表达TCR和CD3分子，能识别抗原，执行免疫应答功能。一旦成熟，其离开胸腺，随血液循环进入外周免疫器官。
（二）T细胞发育过程中的αβTCR基因重排
TCR基因重排是TCR表达的重要步骤。在胚胎胸腺内，TCR的γ链与δ链基因即可发生重排，产生γδT细胞。在出生后，胸腺内双阴性细胞的TCR 基因的重排通常起始于TCR的β链、γ链与δ链。在β链重排成功之前，约10%的双阴性细胞的TCRγδ链重排成功，而形成成熟T细胞，即为γδT细胞。但约90%的双阴性细胞的β链基因首先重排成功，则可诱导TCR的α链前体p Tα（gp33）和CD3的表达，发育为αβT。在此，主要介绍αβTCR在胸腺内的基因重排过程。
首先，TCRβ基因在pro-T阶段重排。TCRβ基因包括Vβ、Dβ和Jβ三类基因片段。其中Vβ基因含有52个片段，Dβ基因含有2个片段，Jβ基因含有13个片段。重排时首先从Dβ和Jβ中各选1个片段，形成D-J，然后和Vβ中的1个片段组合成V-D-J，最后与Cβ组成完整的β链。其次，TCRα基因在双阳性期进行重排。TCRα基因包括Vα和Jα两类基因片段。其中Vα基因含有70个片段，Jα基因含有61个片段。重排时首先从Vα和Jα各选1个片段，形成V-J，再与Cα组成完整的α链。α链和β链最终共同组成完整的TCR（图4-3）。
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图4-3 αβ TCR基因重排
TCR重排一旦完成，则TCR基因开始转录表达，T细胞继续分化成熟。与Ig的基因重排一样，TCR基因重排也存在等位基因排斥（allelic exclusion）现象，即一条染色体上的TCR基因重排时，另一条同源染色体上的TCR基因重排受抑制。只有当第一条染色体上的基因重排失败时，第二条上的基因才可启动重排，以保证1个T细胞克隆只能产生1种类型的TCR基因。若两条染色体上的TCR基因均重排失败，则无法表达TCR，T细胞凋亡。
αβTCR基因重排过程中，VDJ基因组合的多样性和基因片段连接时由于核苷酸的插入和丢失而导致的连接多样性是TCR多样性形成的主要机制。理论上αβTCR的多样性约为1018种。
（三）T细胞发育过程中的阳性选择
阳性选择是指在胸腺皮质、髓质交界区，DP细胞表达的TCR与胸腺上皮细胞（thymus epithelial cell，TEC）、DC或巨噬细胞表面表达的MHCⅠ类和Ⅱ类分子相互作用，能以适当亲和力结合（阳性）的DP细胞成活；不能和MHC分子结合的DP细胞发生凋亡而被克隆清除的过程（图4-4）。凋亡细胞约占DP细胞的95%以上。在阳性选择过程中，如果DP细胞可以和MHCⅠ类分子结合，则CD8分子表达上调，而CD4分子表达下调直至消失，发育为CD8＋SP细胞。如果DP细胞可以和MHCⅡ类分子结合，则CD4分子表达上调，而CD8分子表达下调直至消失，发育为CD4＋SP细胞。阳性选择的意义是使T细胞获得了抗原识别的MHC限制性，同时使DP细胞分化为SP细胞。
图4-4 T细胞的阳性选择和阴性选择
（四）T细胞发育过程中的阴性选择
阴性选择发生在双阳性期和单阳性期。未经过和经过阳性选择的细胞中既包括可以识别非己抗原的特异克隆，也包括自身反应性克隆。前者是机体正常免疫应答所必需的，而后者则会对机体产生损伤。所以双阳性细胞和经过阳性选择的SP细胞会分别在胸腺皮髓交界区和髓质区，与胸腺上皮细胞、树突状细胞和巨噬细胞等表达的自身抗原肽-MHC分子复合物相互作用，不能与之结合或低亲和力结合的细胞（阴性）可以存活并最终发育成熟；而高亲和力结合的细胞被诱导凋亡，少部分分化为调节性T细胞（图4-4）。阴性选择的意义是清除自身反应性T细胞（autoreactive T lymphocytes），维持T细胞的中枢免疫耐受。而低亲和力自身反应性T细胞的存活，也是自身免疫发生的潜在因素。
自身抗原在胸腺内的表达是阴性选择和自身反应性T细胞被克隆清除的前提。近来发现胸腺髓质上皮细胞表达的转录因子——自身免疫调节因子（autoimmune regulator，AIRE）可以促使外周组织特异性自身抗原在胸腺内异位基因表达（promiscuous gene expression），参与中枢耐受（central tolerance）。AIRE基因突变可导致自身免疫性多内分泌病变-念珠菌病-外胚层营养不良（autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy，APECED）或Ⅰ型自身免疫性多腺体综合征（autoimmune polyglandular syndrome typeⅠ），阐明了组织特异性蛋白在胸腺内表达对于自身耐受维持是非常关键的。