T细胞的活化、增殖和分化
接受抗原刺激的T细胞进入活化阶段，T细胞活化的特点是需要双信号刺激。完全活化的T细胞在IL-2等多种细胞因子的作用下增殖并进一步分化为效应或记忆性T细胞。
（一）T细胞活化
T细胞的完全活化需要双重信号即抗原刺激信号和共刺激信号的共同作用。T细胞活化是其增殖和分化的基础。
1．T细胞活化的第一信号 抗原刺激信号是T细胞活化的第一信号。TCR特异性识别APC提呈的p MHC引发免疫突触的形成，导致和共受体（CD4或CD8）胞质段尾部相连的蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase）被激活，继而使CD3胞质区ITAM 中的酪氨酸磷酸化从而启动激酶活化的信号转导分子级联反应，最终激活转录因子NFAT、NF-κB和AP-1，引起多种膜分子和细胞活化相关基因的激活和转录，使得T细胞初步活化。与此同时，APC也进一步被活化，上调表达共刺激分子。
2．T细胞活化的第二信号 APC表面表达的共刺激分子和T细胞表面相应受体相互作用提供T细胞活化的第二信号。T细胞表面主要的共刺激分子受体包括免疫球蛋白超家族成员CD28、CTLA-4、ICOS、PD-1和CD2等；肿瘤坏死因子受体超家族成员OX40、4-1BB、GITR、CD30和DR3等；肿瘤坏死因子超家族成员CD40L和整合素家族成员LFA-1等。根据效应不同，可以将共刺激分子分为正共刺激分子（CD28、ICOS、CD40L等）和负共刺激分子（CTLA-4、PD-1等）。它们相互作用，才能使免疫应答有效地启动，适度地效应和适时地终止。
T细胞只有既接收到抗原刺激信号，又接收到共刺激信号才能完全活化。如果仅接收到抗原刺激信号或者共刺激信号，会导致T细胞失能（anergy）和无应答（图4-7）。
图4-7 T细胞活化的双信号刺激
3．细胞因子提供第三信号，促进T 细胞的增殖和分化 T细胞完全活化后，需要多种细胞因子（IL-2、IL-4、IL-6、IL-12和IFN-γ等）的作用才能进一步增殖和分化。其中，IL-2是T细胞增殖的必须因子。如果缺乏细胞因子，则会导致活化的T细胞凋亡。不同细胞因子也可以进一步诱导T细胞向不同的功能性T细胞亚群分化。
（二）T细胞活化信号转导途径和靶基因(https://www.daowen.com)
T细胞受到抗原刺激后促使信号转导相关分子发生多聚化。首先，CD45可以通过其胞内段带有的蛋白酪氨酸磷酸酶（protein tyrosine phosphatase，PTP）结构域，执行去磷酸化功能，使得PTK Src分子C端p Y505去磷酸化，从而解除PTK Src分子C端对激酶活性的遮盖，从而使其活性中心暴露，可以执行磷酸激酶功能，并促使Src分子（CD3ζ相连的Fyn和CD4／CD8相连的Lck）相互磷酸化而被激活。激活的Src PTK 使CD3分子（主要是ζ链）胞内段上的ITAM 中的酪氨酸磷酸化；磷酸化的ITAM 招募带有2个SH2结构域的Syk PTK家族成员ZAP-70至CD3ζ链附近。然后，已活化的Src成员Lck使得邻近的CD3ζ链的ZAP-70分子磷酸化。磷酸化的ZAP-70被激活，引起衔接蛋白LAT上多个酪氨酸残基发生磷酸化。磷酸化的LAT作为一个平台，把各种带有SH2结构域的信号蛋白招募至LAT和TCR／CD3附近，其中包括胞膜内侧的磷脂酶C（PLC-γ）和衔接蛋白Grb-2。Grb-2参与启动的信号途径引起胞质中细胞骨架重排，参与免疫突触的进一步形成。PLC-γ分子因其γ链上的酪氨酸残基被Tec家族的蛋白酪氨酸激酶Itk所磷酸化而被激活，从而启动钙调磷酸酶途径、NF-κB途径和MAP激酶相关途径，分别激活转录因子NFAT、NF-κB和AP-1，转录因子进入核内引起相关靶基因的转录（图4-8）。T细胞活化信号的靶基因有70种以上，涉及细胞活化，增殖以及分化。按照激活所需时间和表达的顺序可以分为3种：即时基因（细胞接受刺激后约30分钟），包括原癌基因、转录因子、黏附分子和共刺激分子相关基因；早基因（0．5～24小时），包括多种细胞因子及其受体基因；晚基因（数日），包括HLA-DR、VLA等。
图4-8 TCR复合物及其辅助受体活化信号的胞内转导途径
表4-2 T细胞激活中被活化的一些代表性基因及其产物
（三）抗原特异性T细胞克隆增殖和分化
初始T细胞经双信号刺激活化后，在细胞因子为主的多因素作用下克隆增殖，同时分化为具有不同功能的效应T细胞亚群。
1．CD4＋T细胞的分化 初始CD4＋T细胞（Th0）被激活后，在不同细胞因子的作用下向不同的功能性亚群分化，介导不同的免疫应答效应。IL-12和IFN-γ等诱导Th0向Th1分化，介导细胞免疫应答。IL-4等诱导Th0向Th2分化，介导体液免疫应答。TGF-β、IL-21、IL-6和IL-1β诱导Th0向Th17分化，介导机体的固有抗感染免疫应答。TGF-β和IL-2诱导Th0向Treg分化，其通过分泌抑制性细胞因子（IL-10，TGF-β等）和细胞间接触抑制，负向调节免疫应答，在维持自身免疫耐受中发挥重要作用。IL-21和IL-6可诱导Th0向Tfh分化，经DC活化的CD4＋T细胞表达ICOS，在活化B细胞表达的ICOSL的作用下进一步分化为Tfh，其在生发中心发育、Ig类别转换、长寿命浆细胞形成等过程中发挥重要的调节作用。TGF-β、IL-2和IL-4诱导Th0向Th9分化，通过分泌IL-9在过敏性疾病，抗寄生虫感染和自身免疫病中发挥重要作用。IL-6和TNF-α诱导Th0向Th22分化，通过分泌IL-22、IL-13和TNF-α参与上皮细胞的生理功能和炎性病理过程，特别在炎性皮肤病的免疫病理中发挥作用。
2．CD8＋T细胞的激活和分化 初始CD8＋T细胞的激活主要有两种方式。一种为Th细胞依赖性。当靶细胞的共刺激分子表达相对较低或不表达，不能有效激活CD8＋T细胞时，需要APC和Th的辅助。例如胞内产生的病毒抗原，肿瘤抗原和脱落的移植供者同种异体MHC抗原以可溶性抗原的形式被APC摄取，可在细胞内形成p MHC复合物。p MHCⅡ结合TCR后，激活Th细胞；p MHCⅠ结合TCR后，激活CD8＋T细胞。CD8＋T细胞在APC的双信号和Th细胞释放的细胞因子的共同作用下，增殖分化为CTL。另一种为Th非依赖性。主要是高表达共刺激分子的成熟DC，可不依赖Th细胞的辅助而直接激活CD8＋T细胞，刺激其产生IL-2，诱导CD8＋T细胞增殖并分化为CTL。