二、γδT细胞

二、γδT细胞

根据TCR肽链构成的不同,T细胞可以分为αβT细胞和γδT细胞。大多数T细胞为αβT细胞,是适应性免疫应答的效应细胞;γδT细胞是固有免疫细胞。

γδT细胞的TCR是由γ链和δ链构成的,其发育早于αβT细胞,当胸腺内T细胞前体在成功完成γ链和δ链重排后,形成的T细胞即为γδT细胞,其比例少于体内T细胞的5%。虽然数量较少,但在抗病毒和细菌感染免疫及抗肿瘤免疫中发挥重要作用。当γδT细胞缺失时,会导致小鼠易于被病毒和细菌感染,以及发生肿瘤。

此类细胞多为DN 细胞和CD8α+细胞。表达CD2、CD3、CD11a/CD18、CD25和CD45等分化抗原。人和小鼠的γδT细胞还表达PD-1、CD94/NKG2A 以及CD94/NKG2D分子。其表达的NK细胞杀伤受体(如NKG2D),并被认为是潜在的活化共刺激信号。

(一)γδT细胞的发育和分布

目前认为γδT细胞存在胸腺内和胸腺外两条发育途径。在胸腺内发育中,IL-7是其发育的关键细胞因子。其胸腺发育过程也须经历阳性选择和阴性选择,但其诱导配体目前尚不十分清楚。γδT细胞也可能存在非胸腺内的发育途径,但其发育机制还尚不清楚。

在小鼠,γδT细胞主要在胚胎期及新生早期发育。不同时相发育产生的γδT细胞,其TCR的构成及多态性不同,分布和功能也存在差异。通常在胚胎期胸腺内产生的细胞,由于其TCR构成单一,且不发生N 区插入,其TCR不具有多样性。而产生于胚胎晚期和新生早期的γδT细胞,由于经历N区插入,具有更丰富的多样性。

γδT细胞主要定居于皮肤及黏膜免疫系统(呼吸道、肠道和生殖道黏膜),是构成皮肤的表皮内淋巴细胞和黏膜组织的上皮内淋巴细胞(IEL)的组成成分,但胸腺及淋巴结仅有少量分布。其在不同组织中的分布差异很大,例如:在小鼠和鸡的小肠黏膜上皮内淋巴细胞中,50%淋巴细胞为γδT细胞;在人类,10%的人类小肠上皮内T细胞表达γδTCR;25%~37%的大肠IEL为γδT细胞。故可见γδT细胞在皮肤、黏膜组织中分布颇多,在黏膜免疫中具有重要作用。

(二)γδT细胞的异质性

个体发育的不同阶段产生的γδT细胞,其TCR的多样性、分布和功能,存在显著差异,具有异质性。通常依据其分布与功能的差异,γδT细胞可被分为两群:全身性γδT细胞和上皮内γδT细胞。前者主要分布于淋巴组织,多为DN 细胞,其TCR多样性较丰富;后者主要分布于皮肤和黏膜组织中,多为CD8+T细胞,其TCR的多样性极其有限,故主要识别其所在部位的病原体。(https://www.daowen.com)

活化的γδT细胞呈现功能上的异质性,部分γδT细胞充当细胞毒性T细胞(γδTc),可释放穿孔素/颗粒酶等或通过Fas/FasL机制诱导靶细胞凋亡;而有些γδT细胞则演化为辅助性T细胞(γδTh1、γδTh2、γδTh17),分泌IFN-γ、IL-4或IL-17等细胞因子发挥效应;近来报道显示,部分γδT细胞也可以成为调节性T细胞(γδTreg)。

(三)γδT细胞的识别方式

不同分布的γδT细胞,因其TCR的多样性存在差异,故其抗原识别方式存在差异。因为,编码γδT细胞TCR的γ和δ基因座上基因片段较少,且缺乏体细胞突变,故TCRγδ的种类有限,缺乏多样性,不能特异性识别各种不同的抗原。主要以非MHC限制性方式直接识别完整的未被APC加工处理的多肽抗原;或者识别非经典MHC分子(MHCⅠb和CD1)提呈的非多肽抗原(如糖脂类抗原)。抗原识别谱较窄,主要识别病原体的共同抗原成分,也可以直接识别被感染细胞等压力细胞表达的压力蛋白配体(如:应激抗原、磷酸化抗原和热休克蛋白等内源性同源蛋白)。

一个可能的假说是γδT细胞可能倾向于识别存在于上皮组织的抗原,这些组织恰恰是宿主内外环境的边界。可能介导上皮组织部位抗微生物感染的早期免疫应答,在αβT细胞激活之前发挥作用。还可以清除压力细胞(如:发生DNA损伤或感染的细胞);产生细胞因子影响后续的适应性免疫应答。

(四)γδT细胞的免疫生物学功能

γδT细胞参与皮肤黏膜表面的抗感染免疫(主要针对胞内菌和某些病毒),尤其在结核分枝杆菌感染中发挥重要作用。当感染发生时,活化的γδT细胞较之αβT细胞有更快的增殖速度,且在抗原持续存在时,可形成二次增殖,经过扩增后其数量可达血液淋巴细胞总数的50%;但不形成免疫记忆,故在再次感染中其防御功能不及αβT细胞。活化的γδT细胞能释放穿孔素/颗粒酶等或通过Fas/FasL机制直接诱导感染细胞凋亡;也可以分泌IFN-γ、IL-17等大量的细胞因子,抵抗胞外菌(金黄色葡萄球菌)和病毒的感染;产生趋化因子和组织修复因子,促进炎症和损伤修复。

γδT细胞表达激活性NKR,可能可以发挥跟NK细胞类似的机制,识别和杀伤肿瘤细胞,对肿瘤细胞具有强大的杀伤能力,是抗肿瘤的效应细胞。

γδT细胞可以在局部迅速分泌多种细胞因子IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IFN-γ、GM-CSF和TNF-α等,具有免疫调节作用。辅助B细胞分化,促进黏膜局部抗体产生;激活单核/巨噬细胞;参与免疫应答调节等。