调节性B细胞（regulatory B lymphocyte，Breg）
调节性B细胞（regulatory B lymphocyte，Breg）的研究与发现几乎与Treg是平行的，但是没有受到同等的关注。早在1974年Salvin和Katz等就已经发现去除B细胞不能抑制豚鼠的迟发型超敏反应，并提出B细胞可能抑制T细胞活化的假说。之后的十年多时间里，抑制性B 细胞的研究进展很慢。直到2002 年，Bhan等首先提出了调节性B 细胞（regulatory B cell，Breg）的概念，并发现在肠炎、EAE和关节炎模型中B细胞可以通过分泌IL-10抑制炎症。2007年Mauri C等发现有一类具有调节作用的天然B细胞——CD19＋CD21highCD23highCD1dhighIgMhighIL-10＋T2 边缘区前体（Transitional 2-marginal zone precursor，T2-MZP）B 细胞，可以抑制小鼠胶原诱导性的关节炎（collagen-induced arthritis，CIA）的发生。2008年Tedder等发现了一类CD19＋CD1dhighCD5＋IL-10＋Breg细胞，可通过分泌IL-10抑制T细胞介导的炎症，并将其命名为B10细胞。随后，又发现了Breg细胞主要通过分泌IL-10抑制Th1、Th17、CTL 和巨噬细胞的分化激活，并诱导Foxp3＋iTreg和Tr1的分化，发挥免疫抑制功能；也可以通过分泌TGF-β和IL-35发挥抑制作用，在抗肿瘤免疫和自身免疫病中具有重要的免疫调节效应。
（一）Breg细胞的表型
Breg是一群具有免疫抑制／调节功能的B细胞。尽管多种具有调节功能的Breg亚群已经被描述，但其确切的细胞表型还没被确定，对其发育和功能还没有完全明了。通常把分泌IL-10作为Breg细胞的表型特征。目前，在小鼠和人类，发现了多种Breg亚群，其表型、细胞因子分泌的格局各不相同。
小鼠的Breg细胞主要有B10细胞、T2-MZP Breg细胞（T2-MZP Breg cell，MZ B）、边缘区B细胞（Mz-B）及浆母细胞等。其表型分别为B10细胞（CD19＋CD1dhiCD5＋）、MZ B细胞（CD19＋CD1dhiCD21hiCD23hiCD24hi）、Mz-B细胞（CD19＋CD5＋CD21＋CD23－）及浆母细胞（CD138＋CD44hi）。研究最多的小鼠Breg细胞是B10细胞，以分泌IL-10为特征，约占小鼠脾脏细胞的1%～2%。在多种自身免疫病的动物模型、李斯特菌感染及正常妊娠过程中都具有重要作用。MZ B细胞是最早在小鼠脾脏内发现的一类Breg细胞，以表达CD19和分泌IL-10为特征。也表达TLR2、TLR4和TLR9，接受PAMP刺激后分泌IL-10，并在CD4＋CD154＋T细胞的共同激发下，从前体细胞分化为Breg亚群。Tim-1（T cell immunoglobulin and mucin-domain containing protein）被认为是IL-10分泌B细胞的一个最包容的分子标志，因为70%的IL-10分泌B细胞是Tim-1阳性的。Tim-1＋B细胞涵盖了多种B细胞亚群，例如B10细胞、MZ B细胞和B1细胞，Tim-1对于B细胞的调节功能具有重要意义，Tim-1缺失的B cells表现为分泌IL-10减少，而分泌IL-6、IL-1β和IL-12增加。
人类的Breg主要有：不成熟Breg细胞（immature Breg，im B）、B10细胞、Br1（B regulatory 1）细胞、浆母细胞和GrB＋B细胞等，表型分别为im B细胞（CD19＋CD24highCD38high）、B10细胞（CD19＋CD24highCD27＋）、Br1 细胞（CD19＋CD25＋CD71＋CD73－）、浆母细胞（CD19＋CD27intCD38＋）和GrB＋B细胞（CD19＋CD38＋CD1d＋IgM＋CD147＋）。近年来人类的Tim-1＋Breg细胞也被发现。(https://www.daowen.com)
（二）Breg细胞的分化
至今，仍未找到决定Breg分化发育的类似于Foxp3的特征性关键转录因子，且Breg细胞表型的异质性，都说明了Breg细胞可能并非一个独立的细胞品系，而是免疫反应的结果。即在特定微环境的刺激下，B细胞获得了免疫调节表型以抑制局部的炎症反应。可能任何B细胞在任何发育阶段，都可以在环境刺激下分化形成Breg细胞。炎症环境被认为是诱导Breg细胞分化形成的很重要的因素，在小鼠关节炎模型中，IL-1β和IL-6等前炎症细胞因子可促进Breg细胞分化，其他诱导Th17细胞分化的炎性细胞因子IL-21和GMCSF（与IL-15共同作用）也可促进Breg细胞分化，并且抗炎性细胞因子IL-35也被发现能促进Breg细胞分化。除此之外，BCR识别抗原以及CD40L和CD40间相互作用，对于Breg细胞分化是非常关键的。炎症诱导Breg细胞分化，作为负反馈机制，Breg细胞可抑制前炎性免疫细胞的不可控的扩增，抑制病原体诱导免疫应答引发的过度损伤，以维持免疫稳定。
（三）Breg细胞的抑制功能
Breg细胞都可以主要借助大量产生IL-10发挥效应，也可以通过分泌其他免疫调节性细胞因子TGF-β和IL-35或表达膜分子PD-L1和FasL以细胞直接接触的方式发挥作用，从而抑制前炎性免疫细胞的分化，例如分泌TNF-α的单核细胞、分泌IL-12的树突状细胞、Th17细胞、Th1细胞和CD8＋CTL细胞；Breg细胞也可以诱导Treg细胞的分化，如Foxp3＋iTreg和Tr1细胞；也可以支持iNK T细胞的体内维持，从而抑制炎症反应，抑制抗感染和抗肿瘤免疫。对多种病理性免疫应答疾病（如：持续性感染、肿瘤、SLE、EAE、MS和CIA等自身免疫病等）和慢性移植物排斥的免疫调控发挥关键作用。