二、Tfh细胞

2000年，Breitfeld D等人在外周淋巴器官淋巴滤泡中发现CXCR5＋CD4＋T细胞亚群，该亚群可辅助B细胞产生抗体，根据其定位和功能将其命名Tfh。2009年，发现Bcl-6是小鼠体内参与Tfh分化的关键转录因子，自此Tfh被确定为是不同于其他Th细胞亚群的独立的细胞类群。其以定位于生发中心，高水平表达CXCR5、PD1、ICOS和CD40L等分子，分泌细胞因子IL-21为特征。其主要功能是辅助B细胞分化和抗体亲和力成熟，分泌高亲和力抗体，参与抵抗和清除各类病原体。

在外周血中，这群细胞共表达CD45RO和T细胞归巢受体CCR7。外周免疫器官中，这群细胞不表达CCR7，可以进入淋巴滤泡和生发中心。根据CXCR5表达与否，将扁桃体内的CD4＋CD45RO＋T细胞分为2个亚群，CXCR5＋T细胞是活化的效应T细胞，产生IL-10、IL-5、IFN-γ和IL-4，并更为有效地辅助B细胞产生Ig A和IgG。CXCR5－T细胞是免疫记忆性T细胞群体，被称为记忆性Tfh细胞（TFHM）。

（一）Tfh细胞的分化

Tfh的分化成熟过程比其他Th细胞亚群更复杂，可分为3个阶段：启动Tfh分化；迁移至淋巴滤泡与B细胞相互作用；生发中心成熟。当外周免疫器官中的初始性CD4＋T细胞与携带抗原的DC相互作用时，即可启动Tfh分化。在小鼠，IL-6和IL-21是诱导Tfh分化的关键细胞因子，可以激活STAT3和Bcl-6。Bcl-6可以促进CXCR5、ICOS、PD-1表达。CXCR5与淋巴滤泡归巢趋化因子CXCL13相互作用，使得Tfh定位于淋巴滤泡；PD-1促进生发中心形成；ICOS可与B细胞表面相应配体ICOSL结合，介导Tfh和B细胞的相互作用；T细胞内激活ICOS信号对于Tfh的分化也具有重要作用，可以诱导转录因子Bcl-6和c-Maf的表达；Tfh细胞分泌的IL-21激活B细胞内的转录因子STAT3，促进其增殖和分化；IL-2也可以以相似的方式，自分泌作用其自身，促进Tfh的增殖和分化。Bcl-6抑制T-bet、GATA3和RORγt，从而抑制Th1、Th2和Th17的分化。有研究表明低表达IL-2Rα的CD4＋T细胞倾向于分化为Tfh细胞，IL-2-STAT5信号通路主要通过上调Blimp1表达和下调Bcl6表达抑制Tfh细胞分化。(https://www.daowen.com)

（二）Tfh的生物学功能

目前认为，Tfh作为首要的辅助细胞，辅助B细胞产生高亲和力抗体。Tfh细胞与初始性B细胞形成同源相互作用（cognate interaction），识别抗原并迁移至B细胞滤泡，在此促进生发中心形成和应答。Tfh也可以进一步分泌产生Th1、Th2和Th17型细胞因子，驱动初始性B细胞分化，并发生类别转换，产生特征性的抗体，分别参与Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型应答，以清除不同类型的病原体。在Tfh细胞辅助B细胞类别转换过程中，B细胞表面CD40和激活的Tfh细胞表面CD40L之间的相互作用，是至关重要的。遗传性缺陷CD40L可以导致类别转换显著被抑制，导致异常增高的血浆Ig M，称为高Ig M 综合征。患者表现为严重缺乏其他类型免疫球蛋白，导致严重的体液免疫缺陷及反复发生某些细菌的感染。

Ⅰ型应答中，Tfh细胞分泌的IFN-γ可以促进B细胞分泌强的调理性抗体（人类的IgG1和IgG3；小鼠的IgG2a和IgG2b）；Ⅱ型应答中，Tfh细胞产生IL-4驱使B细胞分泌IgE，作用于肥大细胞和嗜碱性粒细胞，促其脱颗粒；在Ⅲ型应答中，Tfh细胞产生的IL-17促进IgG2和IgG3等调理性抗体产生，直接作用于胞外病原体。Tfh细胞产生的TGF-β和IL-5也可以促使B细胞类别转换，分泌Ig A，参与黏膜免疫；产生的IL-21促进IgG1和IgG3。与Th1、Th2或Th17不同，Tfh细胞可以清除各种不同类型的病原体的感染。通过促进生发中心成熟，辅助B细胞发生亲和力成熟、体细胞高频突变，类别转换，导致不同类型高亲和力抗体产生，及长寿命浆细胞和记忆性B细胞的产生。因此，Tfh参与诱导3种类型应答，在B细胞分泌3种类型应答的特征性抗体过程中，起到了关键作用。但目前对于Tfh和Th1、Th2和Th17等功能亚群间的相互作用关系，如何相互协调以调节B细胞的类别转换这个问题还在研究中，尚不完全清楚。总之，Tfh是一个定居于淋巴组织中，以为B细胞提供辅助作用为特征的一个独特的功能性Th细胞亚群，此辅助作用曾经被认为是Th2细胞的功能。