调节性T细胞（regulatory T lymphocyte，Treg）
20世纪70年代，已经发现体内存在具有免疫抑制功能的T细胞群体，但尚未明确其表型。20世纪80年代初，发现了CD4＋T细胞中存在可抑制免疫病理损伤的细胞群体。直到1995年，Sakaguchi S等人发现CD4＋CD25＋T细胞群体具有免疫抑制功能。CD4＋CD25＋Treg占循环CD4＋T细胞的5%～10%，胸腺中占2%～5%。Treg具有免疫调节功能，通常为免疫抑制表型。可以抑制其他淋巴细胞的活性，阻止自身免疫、抑制病理性免疫损伤。
目前，Treg亚群可分为两类，一类是在胸腺内发育并获得抑制表型的Treg，称为自然调节性T细胞（natural Treg，n Treg）或胸腺来源的Treg（thymus derived Treg，t Treg），即CD4＋CD25＋Foxp3＋n Treg。另一类是在外周由初始性T细胞被诱导分化而来的，称为诱导性Treg（induced Treg，iTreg）或外周来源的Treg（peripherally derived Treg，p Treg）。CD4＋T细胞分化而来的iTreg包括CD4＋CD25＋Foxp3＋iTreg、Tr1和Th3。此外，一些CD8＋T细胞也被发现可诱导产生免疫抑制功能，称为CD8＋调节性T细胞（CD8＋Treg），包括：CD8＋CD28－T细胞和Qa-1限制性CD8＋Treg等。以及双阴性Treg（CD4－CD8－Treg）。
（一）自然调节性T细胞（nTreg）的分化
即CD4＋CD25＋Foxp3＋n Treg。最早由日本Sakaguchi报道，发现切除刚出生3～5日小鼠的胸腺可诱发多种自身免疫病，给小鼠回输CD4＋CD25＋T细胞，可以抑制自身免疫病的发生。从而表明CD4＋CD25＋T细胞是胸腺内天然产生的一种潜在的具有负向调节免疫功能的细胞群体。该细胞特征性地组成性高表达CD25（IL-2Rα）以及CTLA-4、GITR、LAG3（淋巴细胞激活基因3）等，可以抑制效应性T细胞和B细胞的增殖和活性。
n Treg在胸腺内直接分化产生，是从潜在的自身反应性αβT细胞发育而来，这些T细胞在胸腺内被能与之高亲和力结合的提呈自身肽的MHC分子所选择。但还不清楚，在外周，其是被参与选择的自身肽所激活，还是被其他的自身或非自身抗原所激活。Foxp3是诱导CD4＋CD25＋T细胞分化所必需的转录因子。研究发现，Foxp3（叉头状／翅膀状螺旋因子）基因突变的X连锁免疫失调综合征（immune dysregulation polyendocrinopathy enteropathy X-linked syndrome，IPEX）患者呈多种自身免疫病理症状。Foxp3基因缺失的scurfy小鼠同样具有多种自身免疫病，其CD4＋CD25＋T细胞缺失。Foxp3特异性表达于CD4＋CD25＋T细胞，而非CD4＋CD25－T 细胞，给CD4＋CD25－T 细胞导入Foxp3，可诱导其表达CD25，并获得免疫抑制表型。故将CD4＋CD25＋Foxp3＋作为此类调节性T细胞群体的鉴定标记。n Treg组成性表达CD25（高亲和力IL-2R），可以接受来自其他T 细胞分泌的IL-2的刺激，其分化和增殖依赖于IL-2。后来研究发现，CD127（IL-7受体的α链）在Treg的表达与Foxp3呈反比，可作为分离鉴定的细胞膜标记分子，故CD4＋CD25＋CD127neg／low作为Treg分离的膜标记分子。
（二）CD4＋CD25＋Foxp3＋iTreg的分化
CD4＋CD25＋Foxp3＋iTreg（Foxp3＋iTreg），通常被称为iTreg。不同于n Treg，iTreg不是在胸腺内发育成熟的，而是在外周免疫器官中，由初始性CD4＋T 细胞诱导分化产生的。在小鼠，当缺乏IL-6以及其他促炎症性细胞因子时，TGF-β和IL-2可诱导初始性CD4＋T细胞分化为iTreg。经TGF-β诱导，iTreg可表达转录因子Foxp3以及CD25，并获得了与n Treg相似的免疫抑制表型。
TGF-β似乎可以上调Foxp3和RORγt。当IL-6存在时，TGF-β抑制Foxp3表达，促进RORγt优势表达，并诱导Th17 分化。故iTreg和Th17 细胞之间存在交互调节（cross-regulate），TGF-β诱导iTreg分化，然而与IL-6共同作用则诱导Th17分化。IL-6的存在和缺失决定了TGF-β是否能够启动信号转导，并诱导免疫抑制表型。病原体存在时，可以促进固有免疫细胞分泌IL-6，IL-6抑制CD4＋T细胞向Treg表型分化，而促进其向Th17分化，从而有利于病原体的清除。没有病原体时IL-6水平低下，则促进免疫抑制功能的Foxp3＋iTreg分化，以阻止不希望的免疫应答。(https://www.daowen.com)
（三）Treg介导的免疫抑制功能
Treg可以通过多种机制抑制其他淋巴细胞应答，其调节机制与其细胞表面表达负调节分子、分泌抑制性细胞因子以及调控APC作用有关。
n Treg通过两种方式发挥作用。一是通过细胞-细胞间接触方式发挥作用。可通过高表达的CD25分子（高亲和力IL-2Rα），与初始性T细胞竞争IL-2，使后者失去IL-2信号，抑制其增殖或促其凋亡。n Treg表达的CTLA-4也可以与APC表面B7分子结合，干扰APC，使其为T细胞提供的共激活信号减少或缺失；CTLA-4也可能从APC表面移除B7分子，使其失去共刺激分子，使初始性T细胞活化受阻；分泌颗粒酶／穿孔素等直接杀伤Teff和DC；也可通过高表达的LAG3与CD4分子竞争性高亲和力结合未成熟DC表达的MHCⅡ类分子，诱导ITIM 介导的抑制信号而抑制DC 成熟等。二是通过分泌IL-10、TGF-β和IL-35等具有免疫抑制活性的细胞因子发挥抑制效应。TGF-β抑制T细胞增殖；IL-10可以通过下调APC表面MHC分子和共刺激分子的表达来抑制其抗原提呈功能；IL-10也可下调APC分泌促炎症性细胞因子，对抗炎症反应；IL-10可以抑制性调节其他效应性T细胞（Th1和Th17细胞等）的活化增殖与免疫应答效应。例如：IL-10抑制APC产生IL-12和IL-23，从而抑制Th1和Th17分化和表型维持。
iTreg与n Treg具有很多相同的表型和功能。都可以通过分泌TGF-β和IL-10发挥作用，抑制免疫应答和炎症，并进一步促进iTreg的分化。iTreg的主要功能是阻止共生微生物群诱导的炎性免疫应答，尤其是定居于肠黏膜组织的微生物。Foxp3＋iTreg是IL-10的主要来源，IL-10缺失可导致炎性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）的发生。IBD是一种免疫介导的肠道疾病，以慢性抗肠道微生物抗原的免疫反应为特征。在肠道内，当存在APC来源的视磺酸时，iTreg更易于被诱导分化。视磺酸和TGF-β共同作用，诱导iTreg分化，抑制Th17分化。在黏膜相关淋巴组织内，视磺酸和IL-6，这两类激动剂间的动态平衡调控iTreg和Th17分化。除了自身免疫病，多种临床疾病中存在的Treg多为iTreg。
Treg可以抑制多种淋巴细胞（CD8＋T细胞、CD4＋CD25－T细胞、NK 细胞、DC、B细胞、NKT）的活性，以诱导自身耐受，抑制病理性免疫损伤，在阻止自身免疫反应中发挥重要作用。在小鼠的多种自身免疫综合征模型中，发挥免疫保护效应，如糖尿病、EAE、SLE、大肠炎症或结肠炎。Treg作用的重要性在多种自身免疫综合征中被阐明，这些综合征都是因为缺乏Treg引起的。例如：在多发硬化和Ⅱ型自身免疫性多腺体综合征（autoimmune polyglandular syndrome type 2）等患者中存在Treg功能的缺失。Treg也在阻止或改善移植排斥和移植物抗宿主疾病等过程中的免疫病理损伤；还是肿瘤免疫逃逸的关键成分之一，在多种类型肿瘤患者中存在Treg数量的明显增多，并与患者的预后差和生存率降低密切相关。
（四）其他调节性T细胞
Ⅰ型调节性T细胞（type 1 regulatory T cell，Tr1）是由CD4＋T细胞分化产生的一群不表达Foxp3，但是具有免疫抑制表型的细胞群体。以缺乏Foxp3，但大量的产生IL-10为特征。主要是通过分泌IL-10发挥免疫抑制功能，参与炎症性自身免疫反应的调控，抑制Th1型淋巴细胞增殖、诱导移植耐受。Tr1被认为在肠道组织中大量存在，通过IL-10依赖的方式抑制IBD 发生。目前知道，在特定环境下（如慢性炎症），多种Th细胞（Th1、Th2、Th17）均可分泌IL-10，故Tr1是否是一个独立的细胞群体还有待确定。Th3细胞，是主要以分泌TGF-β发挥免疫抑制作用的Treg。通常在口服耐受和黏膜免疫中发挥作用。
CD8＋CD28－T细胞具有无能（anergic）表型。该细胞被认为由MHCⅠ类分子提呈的抗原肽激活，通过抑制APC激活CD4＋T细胞的能力来维持T细胞耐受。可以抑制自身反应性CD4＋T细胞活性，并可抑制同种和异种移植物排斥，在自身耐受和移植耐受维持中发挥重要作用。这些细胞已经在移植患者体内被分离到，是与自身反应性CD8＋T细胞截然不同的一群，因为其高表达抑制性杀伤受体CD94，并不具有细胞毒活性。Qa-1限制性CD8＋Treg识别非经典Ⅰ类分子（小鼠为Qa-1，人类为HLA-G）提呈的自身抗原肽，参与自身免疫病的调控，并在外周免疫调节中发挥作用。CD4－CD8－Treg表达TCRαβ，主要作用于效应性CD8＋T细胞，可诱导抑制耐受和缓解自身免疫病。