Th9细胞和Th22细胞

Th9细胞和Th22细胞是近年来发现的新的功能性T 细胞亚群，分别以特征性分泌IL-9和IL-22为特性。Th9细胞主要参与Th2细胞介导的炎症反应和抗蠕虫感染免疫；Th22细胞作为上皮组织的免疫屏障细胞，参与皮肤的自稳调节和病理状态，在炎症和感染时发挥保护作用。

（一）Th9细胞和Th22细胞的分化

2008年，Veldhoen M 等发现，已分化为Th2的细胞在TGF-β或联合IL-4的作用下分化为可分泌IL-9的亚群，称之为Th9细胞。从而，也揭示了已经分化的终末亚群细胞，也可以被诱导重新塑形为新的功能亚群。2012年，Goswami R等报道，STAT6和GATA3是Th9分化的关键转录因子。IL-4R 信号诱导STAT6磷酸化，进一步促进GATA3表达，对于Th9分化是重要的。因为，STAT6和GATA3缺失后，也会导致Th9细胞发育缺陷，GATA3可能通过下调Foxp3表达间接促进IL-19表达。随后发现，干扰素调节蛋白（interferon regulatory factor 4，IRF4）、PU．1等转录因子，可能都与Th9的诱导分化相关，其分化机制比较复杂。体外研究发现IL-4、TGF-β和IL-2联合使用可以直接诱导初始性CD4＋T细胞产生IL-9，且不分泌其他Th2型细胞因子。IL-9并不是Th9特有的细胞因子，也可少量地被Treg、Th17和Th2细胞分泌。Th1相关的细胞因子IFN-γ和IL-27以及Th17相关的细胞因子IL-21和IL-23都可以抑制Th9的分化；而Th2相关细胞因子IL-2、IL-10和IL-25促进Th9分化和IL-19产生。

2009年，Eyerich S等人在炎症性皮肤病患者表皮浸润的Th细胞中鉴定出了一个新的Th细胞亚群。这群细胞分泌IL-22和TNF-α，但不产生IFN-γ、IL-4和IL-17，是独立于Th1、Th2和Th17细胞外的新的细胞群体，被命名为Th22细胞。从银屑病患者也分离获得了类似的稳定的Th22细胞。TNF-α联合IL-6使用可以体外诱导初始性CD4＋T细胞分化为Th22细胞。芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor，AhR）是调节Th22细胞分化的关键转录因子。AhR激动剂β萘黄酮可以促进IL-22表达，且其表达与AhR表达具有相关性。在人类，IL-23、IL-12、IL-6和TNF-α可以促进IL-22表达，而Th17诱导性细胞因子TGF-β可以通过激活转录因子c-Maf，抑制IL-22表达。Th22细胞虽低水平表达Th17专一性的转录因子RORγt，但RORγt并不诱导人类CD4＋T细胞表达IL-22。IL-22也可被γδT细胞和其他固有淋巴细胞持续产生。故Th22细胞的准确的诱导机制，还尚不完全清楚。(https://www.daowen.com)

（二）Th9细胞和Th22细胞的生物学功能

Th9细胞被发现主要存在于Th2诱导的炎症过程中。所以，目前认为Th9主要通过诱导黏液产生、促使肥大细胞和嗜酸性粒细胞在气道组织内浸润，促进蛋白酶表达，从而介导过敏性疾病的病理损伤过程，也参与对蠕虫感染的清除和抗肿瘤免疫。IL-9可以作为哮喘致病因子，直接作用于呼吸道上皮细胞和平滑肌细胞，进而加重肺部炎症。Th9细胞可以直接释放颗粒酶B，发挥抗肿瘤效应；也可以通过分泌IL-9，促进肥大细胞的细胞毒作用和DC存活；通过分泌IL-21，促进Tc细胞增殖，促进NK和CTL分泌IFN-γ和细胞毒效应，间接促进抗肿瘤效应。IL-9可通过促进炎性细胞的增殖并分泌炎症介质而引起炎症，在自身免疫性炎症疾病的发生发展中亦发挥着重要的作用。例如：IL-9与TGF-β共同作用，促进Th17细胞分化和增殖，参与实验性自身免疫性脑脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE）和炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）等自身免疫性炎症疾病的发生。故Th9细胞参与抗蠕虫感染和抗肿瘤免疫，与肿瘤、过敏性疾病、自身免疫性疾病的发生密切相关。

Th22细胞是体内一个稳定的功能性Th亚群，分泌IL-22和TNF-α等细胞因子。IL-22是IL-10细胞因子家族成员，通过与组织细胞表达的IL-22R1和IL-10Rβ构成的异二聚体结合，启动下游JAK-STAT信号，发挥作用。Th22细胞主要分布于皮肤的表皮层，表达趋化因子受体CCR10、CCR6和CCR4，使其可归巢于皮肤。Th22细胞作为上皮组织的免疫屏障细胞，具有促进炎症和抑制炎症的双重效应，参与皮肤的自稳调节和病理状态，在机体处于炎症和感染状态时发挥重要的保护作用。Th22细胞可通过IL-22和TNF-α诱导角质细胞等上皮细胞表达防御素等抗微生物肽以及其他固有免疫分子，介导固有免疫应答，诱导皮肤炎症，抵抗胞外菌和真菌感染，在宿主抵抗肺炎克雷伯菌感染中起到重要作用。Th22细胞也可产生与组织修复和重构相关的分子（如：FGF和CCL7等）参与血管生成和纤维化过程，促进组织修复。Th22细胞也可产生IL-10和IL-13等细胞因子，抑制炎症，控制某些慢性炎症性疾病（如银屑病、哮喘等）的发展。如果Th22细胞失去控制，将使这些慢性炎症性疾病的症状发生恶化，与银屑病、变应性湿疹等慢性、过敏性炎症相关。因而，也可能是未来治疗慢性感染性疾病的靶点。