超敏反应性疾病的治疗
进入20世纪后随着科学技术的发展，免疫学家、化学家等的参与，变态反应科学在治疗领域取得了重大的进展。
1．变应原特异性免疫治疗 过敏性鼻炎症状可通过抗组胺药物、抗白三烯药物、糖皮质激素药物等得以缓解，但这只是暂时的抑制IgE介导的过敏性反应。而变应原特异性免疫治疗（specific immunotherapy，SIT）是目前唯一可能通过免疫调节作用而改变疾病自然进程的“对因疗法”。SIT由英国医生Noon于1911年首次报道用于治疗花粉过敏患者。SIT对过敏性疾病的治疗远期疗效很显著，它不仅可抑制过敏反应的发生，还可有效改善过敏症状，并可以防止其对新的过敏原产生过敏反应，降低过敏性鼻炎患者发展成为哮喘的概率。传统上采用皮下注射途径给予变应原提取物，称为皮下免疫治疗（subcutaneous immunotherapy，SCIT）。1998年世界卫生组织（WHO）发表了关于特异性免疫治疗的意见书，首次提出“变应原疫苗”这一概念，强调了该疗法的免疫调节作用，并对适应证和禁忌证进行阐述。
虽然SIT已经有100年历史，但过去由于缺乏高质量的研究证据，而且并非所有变应原均适用于免疫治疗，其临床应用和疗效曾备受争议，长期以来被看作是过敏性疾病的辅助治疗方法。最近10余年来，随着大量随机、双盲、安慰剂对照试验的开展，越来越多的循证医学证据肯定了SIT（尤其是SCIT）对过敏性鼻炎和哮喘的治疗效果。大量临床试验证实SCIT对过敏性鼻炎和哮喘具有独特的治疗效果，涉及的变应原种类主要为花粉和尘螨。一般而言，SIT可使因变应原致敏而产生IgE的所有患者获益。当然，变应原致敏应具有临床意义，即患者的症状主要因接触变应原而引起。EAACI（2006）和WAO（2009）认为，SIT作为一种改变疾病进程的“对因疗法”，应该在临床上作为一线治疗尽早应用于患者，以防止受累器官黏膜发生不可逆损伤。但有待于阐明的一个关键问题是，在过敏性鼻炎和哮喘发病的极早期进行免疫治疗是否对疾病的发展具有真正的预防作用和价值。值得一提的是，在欧美多个关于特异性免疫治疗的指南文件中，对混合变应原免疫治疗的临床应用产生分歧。总体而言，欧洲（如德国、英国）主张采用单一变应原进行免疫治疗，而不推荐采用混合变应原；但在美国，混合变应原SCIT是比较普遍的，并且有相关指南用于指导临床实践。一般认为，虽然从技术层面上将不同种类的变应原浸液混合成一种制剂是可行的，但考虑到变应原之间潜在的酶促反应，不宜将尘螨、花粉、动物皮屑与真菌、蟑螂等变应原混合在一起，否则会导致其中一种或多种变应原有效成分降解。特异性免疫治疗总体上具有良好的安全性和耐受性，尤其是随着标准化的变应原疫苗在临床广泛应用，治疗的安全性得到明显提高。但是，如何减少和避免特异性免疫治疗的不良反应始终是医患双方都很关注的核心问题。
虽然使用高含量的天然变应原提取物对于大多数变应原来说仍然是免疫治疗的金标准，但随着基础和临床研究的深入开展，例如重组变应原、DNA 疫苗等的推广应用，SIT 的疗效及安全性将会得到进一步提高。由于传统的SCIT疗程较长，并且可因变应原注射偶然进入血液而发生全身不良反应，表皮免疫治疗（epicutaneous immunotherapy，EPIT）最近备受关注。最佳的免疫治疗途径需满足两个条件：大量抗原提呈细胞的存在以增强疗效和缩短疗程，以及尽可能少的血管分布以减少不良反应的发生。表皮是一种没有血管分布的多层上皮，具有天然的屏障功能，并含有大量具有抗原提呈功能的朗格罕细胞，因此EPIT成为目前令人感兴趣的治疗新途径。已有临床试验表明，EPIT能够有效缓解季节性过敏性鼻炎的症状，未见全身不良反应发生，但对于其疗效和安全性还需要更深入的研究。可以推测，由于其严格控制变应原进入血液循环而具有更高的安全性，以及促进变应原积累于角质层而达到持续的疗效，EPIT将有可能成为21世纪一种革命性的免疫治疗新方法。而且这种无须注射的治疗方式也将更适合应用于儿童。
尽管SIT在临床中的应用已近1个世纪，然而其作用机制仍在探索之中。一直以来人们认为，过敏性炎性反应是由Th1／Th2细胞反应失衡所导致，因而大量学者将免疫治疗机制研究放在了Th1／Th2细胞的免疫反应平衡中，研究显示成功的抗原特异性免疫治疗的确可以使免疫反应从以Th2细胞反应为主向Th1细胞反应方向偏移，而随着研究的不断深入及认识的不断加深，发现这一理解未免有些片面，在变应性炎性反应发生的整个过程中均需要外周T细胞的活化，因此T细胞的免疫耐受可减少或终止以上反应的发生。SIT诱导外周Treg细胞形成免疫耐受，外周抗原特异性免疫耐受的诱导是抗原特异性免疫治疗的关键。外周T细胞的免疫耐受主要是诱导产生抗原特异性Treg细胞，从而抑制效应细胞的活化及增生，主要表现为在其遇到抗原后显示为“无能”，从而克服变态反应中的速发相和迟发相反应。外周抗原特异性免疫耐受涉及多个抑制因子，如IL-10、TGF-β、细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）等。因此，抗原特异性外周T细胞通过IL-10、TGF-β等细胞因子（主要是由Tr1细胞自分泌产生）介导发挥免疫抑制作用。临床研究表明，在经过抗原特异性免疫治疗的个体上调了CD4＋CD25＋Treg细胞的抑制细胞增生作用，在经过花粉免疫治疗之后增加了外周血和黏膜组织中的IL-10和TGF-β的表达。对蜂毒过敏的研究可作为抗原特异性免疫治疗机制研究的经典模型，经历多次蜂虫叮咬之后，蜂毒抗原特异性Th1和Th2细胞克隆增生，同时向分泌IL-10的Tr1细胞反应转化，结果减少了T细胞介导的皮下迟发反应的发生，抑制抗原特异性T细胞的增生和Th1和Th2细胞因子的分泌。除此之外，抗原特异性免疫治疗能有效调节肥大细胞、嗜碱性粒细胞活化阈值减少IgE介导的组胺释放。此外，IL-10减少肥大细胞致炎因子的释放，还下调嗜酸性细胞的功能、活化，抑制IL-5的产生。另外，还发现肥大细胞和嗜酸性粒细胞数量的减少，包括相应介质释放的减少，然而这些免疫学的改变往往伴随着外周血中Tr1细胞数量的增加和／或功能的提高，这些可以说是诱导T 细胞免疫耐受的结果。SIT 诱导Treg对血清抗体的调节，哪些Treg细胞能调节B细胞作用而调节血清抗体的产生是问题的关键。对小鼠的研究显示CD4＋CD25＋CD69－Treg细胞可转移到生发中心，以负性调节依赖T细胞的抗体产生。尽管通过免疫治疗的外周T细胞的免疫耐受形成得到证实，而特异性免疫治疗期间B细胞产生抗原特异性IgE，IgG4抗体的能力没被抑制。研究证实健康个体中针对尘螨抗原血清中的抗体主要是特异性Ig A和IgG4，伴随少量的IgG1反应和极其少量的IgE。在免疫治疗的早期血清中抗原特异性IgE、IgG4抗体的水平升高，其中IgG4抗体的升高尤为显著，IgE／IgG4比率的降低可达到10～100倍。IL-10对总的和抗原特异性IgE具有潜在的抑制作用，而同时可刺激抗原特异性IgG4的产生。对治疗初期的研究证实，70日的屋尘螨抗原特异性免疫治疗没有显著降低抗原特异性IgE水平，然而却显著增加了大量的IgA，IgG1和IgG4，这些抗体的增加同时伴随着血清中IL-10和TGF-β的增加。这些研究表明抗原特异性免疫治疗中，Treg细胞除了有抑制效应细胞的增生及反应的能力，同时还调节血清中的抗体水平。
SIT诱导局部组织Treg表达研究表明抗原特异性免疫治疗的确使外周血中免疫状态发生改变，那么在外周局部组织的反应是否也是如此呢？有学者观察经过花粉特异性免疫治疗后鼻黏膜的T细胞反应，研究显示经过治疗后增加了T细胞的IL-10 mRNA的表达，然而，与在外周血中观察的结果不同的是抗原的暴露并未增加非特应性个体的局部组织中IL-10的表达。经过抗原特异性免疫治疗之后，局部鼻黏膜组织中的Th1细胞的活化及CD4＋CD25＋T 细胞在局部黏膜的增加得到证实，不能完全反映外周的免疫耐受状态，主要与反应的不同阶段有关，如细胞凋亡，细胞转移，细胞归巢，存活信号，这些都和抗原暴露及环境因素有关。(https://www.daowen.com)
2．抗IgE抗体防治Ⅰ型超敏反应性疾病 自从发现Ⅰ型超敏反应是由血清中IgE介导后，许多学者就在研究能够选择性抑制IgE作用以及抑制IgE产生的对策，研究主要聚焦于抑制IgE产生的机制，包括B细胞转换成IgE合成细胞的分子活动；IL-4和IL-13受体信号；B细胞和T细胞相互作用的表面受体以及Th2细胞分化的机制。其中IL-4拮抗剂和IL-4的中和抗体为IgE抗体产生的抑制剂，可抑制B细胞的增殖。同样，由于信号转导和转录激活因子-6（STAT-6）能被IL-4等细胞因子激活，进而调节Th2优势应答，促进B细胞分化和IgE的类型转换，在过敏性疾病的发病中起重要作用，因此STAT-6的抑制剂可选择性地阻断IL-4和IL-13的信号传导，抑制IgE的转换和Th2细胞的分化。还有些学者试图通过修饰抗原抑制IgE的作用，以使B细胞转换成IgG 合成细胞或通过使用IgE衍生肽阻止抗原与IgE的结合。抗IgE抗体的研究是近些年来的热点，其研究结果相当令人振奋，目前认为，采用抗IgE抗体防治Ⅰ型超敏反应性疾病，特别是治疗中、重度过敏性哮喘为最具潜力和最有前景的方法之一。
2003年7月美国FDA批准重组人单克隆抗IgE抗体Omalizumab用于临床，主要用于成人及青少年的中、重度过敏性哮喘，且有明确的皮肤变应原检测阳性反应、吸入性激素不能控制临床症状者。在介导Ⅰ型超敏反应过程中，IgE与FcεR 1的结合部位位于IgE分子的恒定区（Cε3），Omalizumab为一种重组人单克隆抗IgE抗体，其作用点也正是这一区域，它可选择性结合到游离的IgECε3区上，并使该区域的立体结构发生改变，从而阻止IgE分子结合到肥大细胞、嗜碱性粒细胞表面的FcεR Ⅰ上。此外，使用Omalizumab还可减少嗜碱性粒细胞表面FcεR Ⅰ的数量。其机制可能为FcεR Ⅰ的数量受血清IgE水平的正向调节，当Omalizumab与游离的IgE结合后，降低了血清游离IgE水平，进而降低FcεR Ⅰ的数量。上述机制均可抑制IgE的效应功能、中断引起Ⅰ型超敏反应的这一关键环节。由于该药的特殊作用机制，使其自然成为最有前景的治疗Ⅰ型超敏反应性疾病的药物之一。关于患者是否需要终身用药、剂量变化是否必须、对于12岁以下患者效应如何等问题尚待进一步研究。
3．应用细胞因子抑制剂治疗 应用细胞因子抑制剂在哮喘和超敏反应性炎症的临床治疗方面已进行了尝试研究。细胞因子功能的多效性使得定向单一的细胞因子抑制剂治疗可能无效。尽管如此，应用细胞因子抑制剂治疗还可能会提供一种方式去除该细胞因子的致病作用。超敏反应性炎症发生机制的复杂性可能使个体作用难以破解。因此，治疗哮喘和超敏反应性炎症的细胞因子抑制剂的临床应用尚需克服许多障碍。
4．针对细胞黏附和趋化作用的治疗 趋化因子受体是一种G蛋白偶联受体，可成为治疗的小分子靶点。针对细胞因子和细跑因子受体的人源化阻断性抗体、可溶性受体以及突变的细胞因子正处于研究中。趋化因子参与Th2细胞的移行和嗜酸性粒细胞的炎症部位浸润。针对趋化因子及其受体的治疗方案可能是治疗哮喘和超敏反应性炎症的一种有效策略，也可能趋化因子的某一亚群是哮喘治疗中选择性作用于嗜酸性粒细胞的重要靶标。趋化因子（如CCL11、CCL24、CCL26、CCL5和CCL13等）通过与嗜酸性粒细胞表面CCR3结合，选择性募集嗜酸性粒细胞。其中一种趋化因子缺陷，都会影响嗜酸性粒细胞聚集于皮肤、气道和肠道。CXCR2在哮喘、慢性阻塞性肺病及其纤维化中起重要作用，抑制其活性可抑制中性粒细胞引发的肺损伤。前列腺素D2（prostaglandin D2，PGD2）可调节肥大细胞依赖性Th2细胞活化，所以PGD2拮抗剂是一种备受关注的治疗干预分子。
有研究发现，肥大细胞会被一些阳离子激活，引发免疫反应，这类阳离子被统称为“基本刺激物”，这也是一些药物引发过敏症状的主要原因。在这一过程中，肥大细胞上的蛋白质“MRGPRX2”作为受体，起到了关键作用。这种受体蛋白也存在于人类的免疫细胞中。实验发现，带有这一受体的老鼠在接受阳离子药物注射后，出现注射部位肿胀等过敏反应；而缺少这一受体的实验鼠没有表现出这些症状。研究人员下一步将进行人体试验，如证实这一成果同样适用于人类，则可尝试通过去除这种蛋白或抑制其发挥作用，开发出预防药物过敏的新方法。