二、肿瘤新抗原

（一）肿瘤新抗原的鉴定与筛选

肿瘤新抗原即肿瘤特异性抗原，是体细胞因外界因素诱发或自发突变而产生的具有免疫原性的新生抗原。肿瘤新抗原仅表达在肿瘤细胞中，且具有免疫原性，可成为精准免疫治疗的潜在特异性靶点。随着癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）和国际癌症基因组联盟（International Cancer Genome Consortium，ICGC）等肿瘤基因组计划的实施，极大推动了肿瘤突变谱鉴定及肿瘤新抗原（neoantigen）的研究与发展。肿瘤新抗原的筛选和免疫原性鉴定目前主要是应用基因组和转录组测序鉴定肿瘤样本中的突变及其转录水平，再结合计算机软件预测肿瘤突变肽与MHC分子的亲和力或应用质谱鉴定与MHC分子结合的表位肽，并通过分子生物学手段获得这些突变肽／表位肽，再利用体外和体内免疫学实验鉴定并筛选肿瘤新抗原。肿瘤新抗原来自体细胞突变，在肿瘤中十分普遍，且个体间有很强的异质性。并不是所有的体细胞突变最终都能在蛋白质水平展现，此外，即使体细胞突变通过翻译最终体现在蛋白水平上，但是否有免疫原性和MHC亲和性等因素也影响体细胞突变最终是否能成为新抗原。一个体细胞突变是否可以成为一个新抗原通常取决于以下因素：①体细胞突变是否体现在蛋白质水平上，若是同义突变则没有实际意义；②突变表达的蛋白是否可加工成具有免疫原性的抗原多肽；③多肽与患者自身MHC分子具有较高的亲和力；④突变肽／MHC复合体是否被TCR识别。

因此，如何鉴定和筛选有临床意义的肿瘤新抗原，是一个繁重而长期的工作，将是肿瘤免疫领域的一个重要研究热点和研究趋势。(https://www.daowen.com)

（二）肿瘤新抗原疫苗

基于肿瘤新抗原为靶点开发的疫苗部分疗效已被证实，其机制可能是注射肿瘤新抗原疫苗后激活患者免疫系统，从而实现其疗效。临床前以及早期临床研究初步表明，基于肿瘤新抗原制备的疫苗在恶性乳腺癌、结肠癌、肉瘤等肿瘤中可以激活CD8＋和CD4＋T细胞来治疗肿瘤。目前新抗原疫苗主要包括合成多肽疫苗、RNA 疫苗以及树突细胞疫苗，且均表现出较好的安全性。但是，肿瘤新抗原研究目前尚未有公认的标准流程与参数，不同类型肿瘤抗原、不同患者个体具有异质性，在肿瘤发生、发展与转归过程中，随着肿瘤细胞的进化肿瘤抗原也会发生变化，造成肿瘤新抗原疫苗开发受到较多因素影响，大部分新抗原及相关疫苗还处在研究和临床前实验阶段，还有许多问题需要解决、优化和完善。肿瘤新抗原疫苗制备仍处于探索阶段，但由于肿瘤新抗原疫苗的开发可为临床免疫治疗提供更多的选择，甚至为患者提供针对性的免疫治疗，使其在临床应用和市场方面有非常高的预期，因此，有效的新抗原的疫苗的研究开发是未来重要的研究方向。此外，前期研究表明，肿瘤新抗原疫苗与其他免疫治疗（如PD-1等免疫抑制靶点单抗或CAR-T等）、放疗或化疗联合治疗能给患者带来更好的疗效，有望成为今后治疗恶性肿瘤的有效方式之一。肿瘤新抗原与其他治疗策略的联合应用这个领域正处于研究阶段，还有许多基础理论和应用瓶颈需要解决，但由于其较好的临床预期，引起学者们广泛关注，将成为肿瘤免疫治疗中的重要研究方向。