发病机制研究的历史及演进

自1922年Regaud首次报道ORNJ以来，国内外学者就开始致力于ORNJ的病理生理学和发病机制研究，但至今尚未完全明确。早在1960年，Gowgiel通过动物实验发现ORNJ标本中存在细菌，镜下可见小动脉壁增厚，成骨和破骨细胞减少，骨髓腔充满大量炎性细胞，提示细菌可能在ORNJ发病过程中起重要作用。在此基础上，Meyer提出的放疗-创伤-感染“三要素”学说，该理论认为病原微生物可通过创口进入受到辐射的颌骨，由于受到放射后的颌骨组织愈合能力变差，形成经久不愈的感染性疾病，最后导致ORNJ发生。放疗-创伤-感染“三要素”学说提出后受到了诸多学者的认同，奠定了抗生素治疗ORNJ的基础。但是，Marx深入研究ORNJ病理标本后发现，在骨坏死病变组织深部并不存在微生物感染迹象，仅在标本表面发现变化多样的微生物污染，无明确的致病菌；基于上述研究，Marx提出微生物感染并非主要致病机制，仅起到表面污染作用；进一步组织学研究发现：显微镜下ORNJ表现为骨细胞及成骨细胞坏死、破骨细胞增多，血管内皮细胞坏死、发生玻璃样变，并伴小血管栓塞、骨髓腔纤维性变、皮肤和黏膜组织也出现纤维性变，结缔组织中血管和细胞成分减少，病变区域组织整体呈现出低血管、低细胞、低氧状态，于是提出了曾长期在学术界居于主导地位的低血管-低氧-低细胞为特征的“三低”学说。基于“三低”学说，高压氧治疗开始广泛用于ORNJ的治疗。然而，“三低”学说仅建立在病理切片观察和细菌培养基础之上，ORNJ的具体病变机制仍未阐明。随后，“三低”学说不断受到学者的挑战，不同学者提出动脉栓塞学说和破骨细胞损伤学说用来解释ORNJ的发生和发展；同时，微生物在ORNJ的作用也被重新重视起来，学者们通过分子生物学技术发现在ORNJ病变骨组织深部发现多种细菌微生物。动脉栓塞学说认为动脉栓塞导致的缺血性坏死是ORNJ的主要病理生理机制；破骨细胞损伤学说认为射线对破骨细胞的损伤是ORNJ的始动因素，但上述两个学说并不能完全解释ORNJ的病理生理过程和发病机制，而微生物在ORNJ发病过程中的作用亦未完全明确。

随着细胞生物学和分子生物学的发展，2004年，Delanian等提出放射诱导纤维萎缩学说（radiationinduced fibroatrophic theory，RIF），该学说认为放疗引起颌骨及周围组织发生病理性纤维化，在ORNJ的发生过程中起着重要作用，是ORNJ的病理基础。根据RIF学说，ORNJ包括连续进展的3个阶段：①纤维化前期：常在放疗后几个月出现，临床上无明显症状，可表现为慢性无菌性炎症；内皮细胞改变为本期主要组织学变化，起初放疗损伤引发组织细胞释放各种趋化因子，吸引白细胞到达损伤部位导致慢性非特异性炎症，毛细血管通透性增强，组织水肿；随后，降解的胶原和纤维连接蛋白吸引结缔组织细胞、上皮细胞和血细胞，内皮细胞破坏并形成血栓，导致局部缺血；内皮细胞天然屏障破坏后，结缔组织直接暴露，激活间质细胞成纤维活性。②纤维化期：常发生在放疗后几年内，局部炎症症状可能消失，表现为组织变厚变硬，伴有不规则扩张的毛细血管；此期组织学检查中可见片状活跃的RIF区域，紊乱的细胞外基质中包含大量激活的成纤维细胞或肌成纤维细胞，乏细胞区域可见致密硬化的细胞外基质中包含衰老的纤维细胞；同时，内皮细胞和结缔组织细胞的损伤通过级联反应放大细胞因子的作用，导致组织持续处于RIF状态。③纤维萎缩期：可持续至放疗后5～30年，组织萎缩，并出现崩解破坏；此期细胞外基质浓缩和改建，组织脆性增加，呈现出低血管和低细胞的纤维萎缩状态。RIF学说提出后，逐渐得到了学者们的肯定和推崇，成为ORNJ发病机制的主流学说。基于RIF学说，己酮可可碱、生育酚（维生素E）被用于ORNJ的治疗，并取得了一定的临床效果，在一定程度上也证实了RIF学说的科学性。(https://www.daowen.com)

上述学说从不同层面和角度反映了ORNJ的病理生理学过程，代表着不同时期人们对ORNJ发病机制的认识，但相互之间并不矛盾，而存在一定的内在联系，也即放射导致被辐照区域组织细胞（血管内皮细胞、成骨/破骨细胞、成纤维细胞等）损伤，释放细胞因子，导致免疫细胞和炎性细胞趋化至损伤区域，通过细胞因子的级联放大反应最终导致内皮损伤、血栓形成、肌成纤维细胞激活，造成局部组织细胞减少、血管密度减低、代谢障碍、血流障碍，形成大量的病理性纤维化组织，进一步加重“三低”症状，形成恶性循环，最终导致组织纤维化萎缩、崩解坏死，形成ORNJ。