放射诱导纤维化的细胞和分子生物学机制

射线可直接导致细胞DNA损伤并产生活性氧簇（ROS），研究表明，ROS与自由基在放射诱导纤维化过程中可能起着主要调控作用，其可触发炎症反应，募集免疫细胞和成纤维细胞，进而导致细胞外基质异常沉积和改建，促进纤维化。根据目前的研究结果，放射诱导纤维化过程主要为4个阶段：①损伤启动期：射线直接导致细胞损伤，引发DNA损伤，产生ROS，触发受损细胞释放炎性细胞因子，同时，内皮细胞损伤可导致血栓形成，进一步放大炎症反应。②炎性细胞和成纤维细胞募集期：上述释放的细胞因子募集中性粒细胞、血小板、单核细胞-巨噬细胞和淋巴细胞到达损伤部位，释放IL-6、IL-1、TNF-α、PDGF、TGF-β等细胞因子，招募间质中成纤维细胞及间充质干细胞，诱导巨噬细胞极化。③肌成纤维细胞形成期：成纤维细胞、间充质干细胞和血管内皮细胞及上皮细胞在TGF-β等细胞因子的作用下，分化或转分化为肌成纤维细胞。④细胞外基质沉积期：肌成纤维细胞增殖。扩增，分泌大量胶原、纤维连接素和蛋白多糖等细胞外基质；细胞外基质异常沉积抑制组织血管化，导致组织处于低血管-低氧-低细胞“三低”状态，引起组织萎缩或坏死。(https://www.daowen.com)

在上述过程中，ROS和TGF-β起着核心调控作用，两者之间也存在正反馈效应，放大促纤维化级联信号通路。研究发现：射线诱导组织细胞产生自由基和ROS，ROS氧化LAP半胱氨酸残基导致其构象改变，TGF-β被活化释放，活化的TGF-β与其受体结合磷酸化SMAD2/3，激活TGF-β/SMAD信号通路，上调NAPDH氧化酶，NAPDH氧化酶可进一步上调ROS水平，从而形成ROS/TGF-β正反馈信号通路；同时，ROS可影响DNA甲基化状态、组蛋白甲基化和乙酰化状态及非编码RNA表达，参与调控TGF-β等促纤维化信号通路。