四、心理应激
心理应激（mental stress）是指人在外来刺激下心理适应的强弱状态和能力，其对人体造成伤害的心理因素，常可分为7个等级：1级表现为不高兴；2级出现烦躁和忙乱；3级发生轻度争吵；4级中度争吵，音量提高；5级大声争吵，紧握拳头；6级极度愤怒，拍桌子，几乎失控；7级狂怒，完全失控，乱扔东西，伤害他人或自伤；凡是≥3级就成为有害的心理应激，≥5级的激怒可能引起急性心肌梗死（AMI）等严重的心血管事件。
（一）心理应激与心脏病发生发展
1.下丘脑-垂体-肾上腺轴 皮质醇的分泌是对心理应激的主要代谢反应之一。在抑郁、工作紧张等应激状态时的男性中，皮质醇分泌过多。虽然皮质醇通常具有抗炎症作用，但由于慢性过度分泌、抗药性的产生，造成了反馈控制的损害。在肥胖和胰岛素抵抗的人群中其下丘脑-垂体-肾上腺轴功能障碍，这种功能障碍是由于较高的应激状态所致。应激造成的很多有害的影响可能是通过交感神经系统和血液循环中的儿茶酚胺实现的。工作紧张、长期郁闷等均与血浆中肾上腺素浓度升高和慢性交感神经兴奋有关。而交感神经兴奋和血浆中儿茶酚胺水平的升高可使血小板活化、巨噬细胞活化，上调炎症分子如白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）的表达，导致血管内皮功能异常、冠心病、高血压的发生等。
2.内皮和血管功能 内皮功能紊乱是动脉粥样硬化发生最早期的信号之一。抑郁症患者常出现血管内皮功能损害，通过抗抑郁治疗病情好转后，这种损害仍然不会改变。在健康的个体，急性心理应激能导致内皮功能可逆的损害。慢性交感神经的兴奋可导致内皮损伤，交感神经兴奋可升高血压和心率，血管内压力升高导致血管分支处的切应力增强，这些区域常常是动脉粥样硬化斑块形成的部位。因此，血流的改变决定了内皮损害的部位，而功能的变化可能在早期即已经发生。慢性应激、工作紧张等可导致内皮功能障碍以及细胞黏附、迁移和细胞增殖的异常，最终产生持续的致动脉粥样硬化的环境。肾上腺素受体激活可能介导了心理应激对内皮功能的损害。因此，血液中儿茶酚胺升高、血流的冲击、炎症诱导的自由基抑制了一氧化氮的合成，血小板的激活等因素均可能造成内皮的损害。
3.血小板、凝血因子和纤维蛋白溶解 研究表明，心理应激和儿茶酚胺能影响凝血功能。急性应激通过增加纤维蛋白原、血管假性血友病因子Ⅶ、凝血因子Ⅷ以及纤溶酶原激活剂抑制因子-1和组织纤溶酶原激活剂的活性影响凝血和纤溶作用。肾上腺素药能引起血液凝固和纤溶作用的类似改变，支持了应激能影响凝血功能的作用。精神抑郁者血小板激活增加，其血小板因子Ⅳ和β血小板球蛋白水平升高，增加血小板糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受体的激活，5-羟色胺介导的血小板激活也增加。在社会经济状况较差的男性中发现，其血小板的聚集和激活均增强，工作紧张也能导致纤维蛋白溶解作用受损（组织纤维蛋白溶酶原激活剂的降低和纤溶酶原活化因子抑制剂抗原水平的增加）。这些改变可能与肾上腺素、去甲肾上腺素影响血小板激活以及交感神经兴奋导致血栓烷A2的产生有关。交感神经兴奋也能减少内皮细胞中前列环素的合成，血小板聚集和血栓烷A2的生成能被β2肾上腺素受体阻滞剂抑制，而前列环素合成的减少能被β1肾上腺素受体阻滞剂抑制。在急性动脉血栓形成的动物模型中，肾上腺素能促进血管的闭塞。心理应激能持续地增加致血栓形成的因素如凝血因子Ⅷ、血浆黏度和全血黏度，这可能是心理应激导致高冠心病风险的机制。
4.细胞因子和巨噬细胞活化 研究表明，冠心病是一种炎症性疾病。CRP和血浆中IL-6的水平可预测无症状人群中冠脉事件的发生。各种不同的心理应激因素能诱导CRP、IL-1、IL-6和肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）等促炎症反应细胞因子的分泌。肾上腺素与应激诱导的TNF和IL-6生成有关，在离体灌注的鼠肝脏和巨噬细胞的实验中都得到了相似的结果。当巨噬细胞被活化时能快速地释放细胞因子，儿茶酚胺类激素使巨噬细胞活化可能是导致细胞因子产生的一个关键因素，增加胆固醇和交感神经激动剂也可导致巨噬细胞活化，同时也增强了儿茶酚胺对巨噬细胞的活化作用。特别是与清道夫受体结合的氧化修饰的低密度脂蛋白导致巨噬细胞的活化作用究竟是依赖儿茶酚胺还是两者的协同作用结果。巨噬细胞活化在动脉粥样硬化的病理生理学过程中具有重要的作用，应激-儿茶酚胺-巨噬细胞相互作用有可能促进巨噬细胞的活化。
（二）心理应激与冠状动脉痉挛
冠状动脉痉挛（coronary artery spasm，CAS）是指各种原因引起冠状动脉平滑肌节段或弥漫性痉挛性收缩，引起心肌缺血，甚至心肌坏死，在临床上常促发心绞痛、AMI或猝死等严重的心血管事件。近年来，越来越多的资料提示心理应激和行为类型对于促发CAS有关。
心身疾病是指心理应激在躯体疾病的发生发展中起主要作用的疾病。CAS是否属于心身疾病的范畴，意见不一，这是由于情绪与体力应激均可促发CAS之故；1993年日本心身医学会公布了日本心身疾病的分类目录，在循环系统的章节内，序列第一位的心身疾病是“神经性狭心症”，是指心理应激促发的静息型心绞痛，即为CAS。心理应激促发冠状动脉痉挛的类型如下。
1.大冠状动脉痉挛 大冠状动脉有丰富的α肾上腺素能受体的分布，交感或副交感张力过高时均可兴奋大冠脉的α受体，引起CAS；临床表现主要为变异性心绞痛，一般发生在午夜至凌晨之间，在睡眠的眼球快速运动（REM）期，这是因为人类的冠脉张力在午夜凌晨之间较高，管腔较小，在REM期，由副交感张力增高迅速转化为交感兴奋，儿茶酚胺释放，促发CAS。
2.小冠状动脉痉挛 小冠状动脉系指心肌内的阻力血管，由于其直径小，中层发达，具有改变冠状动脉血流阻力的能力；小冠状动脉内也有α受体的分布，当α受体兴奋时也可引起CAS。这种CAS的特点是有静息性心绞痛的发生，心电图不一定有ST段的抬高，而且由于痉挛部位为心肌内的小动脉，常不能为冠脉造影所显示，造影的结果可以为“正常”。(https://www.daowen.com)
3.心理应激与猝死 心理应激促发CAS时，由于TXA2释放过多，以及心率变异性的降低，心肌电不稳定性增加，可促发心室颤动以致猝死。
4.心理应激促发急性冠脉综合征 心理应激引起CAS的机制为：①斑块不稳定：由焦虑、抑郁和敌意等应激促使炎性细胞释放IL-1、IL-6、IL-8和肿瘤坏死因子等黏附于血管内皮细胞，激活巨噬细胞，分泌金属蛋白酶，降解冠脉粥样斑块的细胞外基质，促使斑块不稳定；②炎性细胞因子和白细胞的堆积，破坏血管内皮细胞的功能和结构；③斑块破裂后，斑块内出血，血栓形成阻塞血管，引起CAS；④心理应激促使血小板活性与血管收缩的标志物血小板因子Ⅳ、β血栓球蛋白以及TXA2等物质的释放显著增加，促使血小板聚集，并促发CAS；进而血栓形成，阻塞冠状动脉，促发CAS。
（三）心理应激与高血压
心理应激已成为诱发高血压病的重要因素。比如紧张的工作环境和工作内容本身的压力，与心血管疾病，尤其是高血压、冠心病有着密切的关系。
1.交感神经-肾上腺髓质系统 大脑皮层在各种心理应激因素的长期作用下，兴奋交感神经，通过交感神经-肾上腺髓质系统，使儿茶酚胺释放增多。Cannon观察到许多心理应激刺激，如恐惧、愤怒等，能兴奋交感神经，并能刺激肾上腺髓质释放大量升高血压的体液因子，后来证实这些体液因子即为肾上腺素和去甲肾上腺素。交感神经引起血压升高的机制是多方面的：使小动脉收缩，增大外周阻力，舒张压升高；使静脉收缩，增加回心血量，收缩压升高；通过兴奋心脏的β受体使心脏收缩加强、加快，从而提高心输出量；直接或间接激活肾素-血管紧张素系统。儿茶酚胺可以加快心率，增强心肌收缩力，增加心输出量，收缩外周血管，从而升高血压。
2.下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴 心理应激刺激下丘脑神经内分泌细胞分泌促肾上腺皮质激素释放激素（CRF）和血管加压素（AVP），CRF通过下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（HPA），使垂体促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌增加，AVP可以协同CRF促进ACTH分泌，随即糖皮质激素分泌也增加。
糖皮质激素升高血压的机制是多方面的，糖皮质激素可以增加苯乙醇胺N-甲基转移酶（PNMT）的活性，抑制儿茶酚胺氧位甲基转移酶（COMT）的活性，使血浆中肾上腺素含量增加。糖皮质激素还能影响肾上腺素α受体的表达，增强儿茶酚胺类的作用效果。糖皮质激素能通过对中枢神经的影响，反向调节CRF、AVP的分泌。糖皮质激素还可以抑制前列腺素、缓激肽、5-HT、组胺的合成，引起血管收缩效应。另外，糖皮质激素分泌增加可促进肾小管的重吸收，增加血容量，从而升高血压。
3.肾素-血管紧张素系统 在心理应激时，交感神经兴奋，直接和间接激活RAS。肾素可将血管紧张素原转变为血管紧张素，再经肺循环中血管紧张素转换酶的作用，转变为血管紧张素Ⅱ，刺激肾上腺分泌醛固酮，使肾滤过分数增加，引起水钠重吸收增加，水钠潴留，血容量增加。血管紧张素也可作用于中枢，增加交感神经冲动发放或直接收缩血管。血管紧张素Ⅱ还可促进血管增生肥厚，管壁与口径变大，并上调血管的血管紧张素受体，使其对交感神经的反应性增大。高血压病患者在受到心理应激刺激后RAS激活程度较常人更大，但RAS的升压作用可以被ACEI所拮抗。
4.心理应激与心律失常 心理应激的来源称为应激源，一般是指能引起抑郁和焦虑负性情绪的一些生活事件，如精神压力强烈而持久，可激活下丘脑-垂体-肾上腺系统，促发交感张力亢进，释放儿茶酚胺过多，引起心肌纤维自律性异常增加，高浓度的儿茶酚胺还可通过Ca2+内流增加、后除极，以及诱发冠状动脉痉挛，加重心肌缺血，引起快速性心律失常为主的心律失常。