■耳的发生

■耳的发生

耳位于颖骨中，由外耳、中耳和内耳3个结构不同但相互关联的部分组成，功能是传导声音，并将声音转换成可被大脑识别的信号。这一过程依赖于各部分相互协调且完善的发育。

外耳由耳郭和外耳道组成，收集声音并将其传导至鼓膜。鼓膜是一个分隔外耳和中耳的弹性薄膜。中耳通过由外到内的锤骨、砧骨和镫骨3个听小骨组成的杠杆装置将声音放大并传入镫骨。镫骨和前庭窗的紧密连接使声音能传入耳蜗的液体介质。镫骨震动前庭窗产生的液体波动刺激耳蜗毛细胞，将此波动转换成神经冲动。

外耳和中耳几乎全部起源于第1和第2鳃弓，它们位于内陷的第1鳃沟和咽囊周围。内耳起源于听泡，听泡由与原始菱脑相邻的外胚层内陷形成（图2-1）。在妊娠第4周左右，这些原始结构开始发育，此过程是通过特定基因产生的分子信号不断地进行协调整合排列推进的。对动物和人类耳的研究有助于我们理解机械、分子和基因因素在耳的正常和异常发育过程中发挥着怎样的相互作用。对这一过程的复杂性和其中每一事件发生的具体时间我们尚未明确，但它们却产生了一个最复杂而精细的人体器官。

外耳的发生

外耳大致是一个杯状和漏斗状的结构，基本功能是将声音以最大的振动频率传入中耳和内耳。外耳的这种结构使空气中的声波集中到鼓膜，并协助完成声波与液体介质的耦联。耳郭呈杯状，包括耳甲、耳轮、耳屏以及对耳轮、对耳屏和耳垂。外耳道为漏斗样结构，开口于耳郭中央，使鼓膜与外部环境相通。尽管这一结构简单，如果发育过程中出现异常也可导致轻到中度的听力损失。如果无中耳或内耳异常，这些问题可以通过外科手术矫正。理解外耳发育的过程对设计适当的修复方案十分重要。

哺乳类动物“鳃器”中的胚胎软组织经过不断分化形成头颈部结构。鳃器的1～5层结构被进一步分成3部分：鳃弓、咽囊和鳃沟。鳃弓是中胚层起源结构发生的基本部位，形成肌肉团块、血管组织和神经嵴细胞，它们是形成骨骼和神经的源头。胚胎期某一鳃弓发育异常可以导致先天性头颈异常，如鳃裂、鳃囊肿、鳃窦道、鳃瘘等。第1和第2鳃弓分别被称为下颌弓和舌弓，它们对颅底和颌面部骨性结构和软组织的生长发育具有重要影响。因此，耳郭畸形常伴颅面部异常，最常见的有Treacher Collins综合征、Goldenhar综合征、Nager综合征（肢端面部骨发育不全）和Kabuki综合征等。

1.耳郭的发育　胚胎发育的第5、6周，早期的耳郭便从第1鳃弓周围一系列成对的间充质开始发育，即所谓的6个希氏丘（耳丘）（图2-2）。各个希氏丘的起源争议很大，因为它们在发育的早期很快失去了自己的特征。尽管如此，目前普遍认为前3个耳丘来源于第1鳃弓，并分别发育成耳屏、耳轮根部和耳轮脚；后3个耳丘来源于第2鳃弓，并最终发育成对耳轮、对耳屏以及耳轮下部和耳垂。复杂的重组和融合掩盖了这些耳丘各自在耳形成中的具体作用，它们在出生时已经基本发育成外耳道的软骨和软组织。出生后软骨和基质的不断沉积使耳郭变得更大、更结实。4～5岁时耳郭已经接近成人大小的80%，此时是进行外科手术矫正畸形的合适时机，不用担心耳郭进一步生长的风险。青春期早期耳郭达到成人大小。

同时发育的间充质前体生成了耳郭外部（前、上、下）和内部的肌肉和血管。三叉神经的感觉支、运动支（第1鳃弓）和面神经（第2鳃弓）分布于外耳，其中，面神经支配肌肉，耳颖神经和耳大神经（C2，C3）接受耳屏和耳郭大部分的感觉，面神经的感觉支和迷走神经分别负责外耳道中部和深部的感觉。

胚胎早期的耳郭发生于下颌骨尾部，接近颈根部。随着第1鳃弓衍生同步发育，耳郭向着头侧和后面移行。在妊娠中期结束时耳郭将到达成人时的位置——头颅侧面。因此，在第1、2鳃弓衍生发育停滞导致的综合征（如Treacher Collins综合征、半面缩小症、Nager综合征和Klippel-Feil综合征）中，耳郭后倾、畸形，位置较正常成人耳郭更靠前下。由于中耳也是从第1、2鳃弓发生的，因此耳郭畸形常合并中耳畸形。众多的综合征和畸形清楚地显示了耳发育与面部发育之间的关系。外耳发育异常往往是相应躯体缺陷的标志，因此，临床上应该对有低位耳或畸形耳的新生儿进行进一步检查以便发现可能存在的涉及面部、肢体、眼睛、心脏、脊柱或肾脏等部位的畸形或综合征，如CHARGE综合征、VATER综合征、VACTERL综合征、Townes-Brocks综合征、Wildervanck综合征和鳃-耳-肾综合征（BOR综合征）。耳郭发育畸形的儿童中常可发现基因异常，因此应向遗传学家进行遗传咨询。

目前认为耳丘没有正常分化或融合是导致各种耳郭发育畸形的原因，包括小耳、无耳、瘘管、窦道和耳前赘。小耳畸形在新生儿中的发病率接近0.03%，并且可以伴有外耳道狭窄、闭锁和听骨链异常。尽管有报道这些畸形是常染色体显性或隐性遗传病，但一般认为这些病例都是散发的。小耳畸形分为4度：从轻微的耳郭畸形（耳郭小但可辨认，Ⅰ度）到完全的耳郭阙如（无耳畸形，Ⅳ度）。Ⅱ度和Ⅲ度代表耳郭逐渐减少：Ⅱ度残留耳郭基底部，Ⅲ度无耳郭、仅有畸形耳垂。严重的小耳畸形常合并外耳道畸形。85%的小耳畸形是单侧的，双侧的小耳畸形多见于综合征患者。

第1鳃沟异常是耳丘融合障碍的结果，将导致双外耳道（Ⅰ型）或持续存在与外耳道相通的胚胎导管（Ⅱ型）。这些畸形可以表现为耳前肿物、耳赘、耳囊肿、窦道或瘘管，它们可以仅来源于外胚层（Ⅰ型）或来源于外胚层和中胚层（Ⅱ型）。耳前赘是最常见的耳良性畸形，由多余的耳丘构成，提示身体其他部位存在着更为严重的畸形。复杂的耳郭结构发生变异可以造成轻微的耳郭或耳甲腔畸形，经典的下垂耳和杯状耳畸形就是分别由耳轮和耳甲过多或异常的软骨形成所造成的。胎儿酒精中毒综合征、胎儿中毒、孕妇接触致畸物质（如沙利度胺或维A酸）以及母亲患内分泌疾病都可引起胎儿外耳畸形。唐氏综合征患者常有耳发育不全和圆形耳。无论何种原因，许多耳郭畸形和第1鳃沟的异常都可以通过外科手术矫正。

2.外耳道和鼓膜的发育　妊娠第6周左右，随着耳丘的增生，第1鳃沟（位于两个鳃弓间的外胚层衍生物）向内深陷，形成外耳道。与此同时，耳甲开始发育，并与外耳道的软骨部一起形成了外耳道入口处的杯状和漏斗状形态。

第1鳃沟的内陷与鼓膜环的发育协调一致。鼓环是第1鳃弓的衍生物，大约在妊娠第9周时作为一个独立的部分发育而来。鼓环形成了未来鼓膜和骨性外耳道的边缘框架，但它并不完整，其上方阙如，形成未来的Rivinus切迹。最初，鼓环沿着颖骨浅外侧发育。此时，第1鳃沟的中间部与鼓环的周边紧密相连。在妊娠第9～16周，鼓环和与之相连的第1鳃沟一起向着颖骨前内侧方的深部发展。外耳道栓是一个由上皮细胞组成的固体内核，它随着鳃沟一起由外耳道口向着发育中的鼓室延伸。外胚层细胞的增殖形成了外耳道栓，并协助外耳道向内扩大。当一层外胚层的上皮与第1咽囊外侧末端的内胚层密切接触时，这一延伸过程就停止了，同时产生了未来的鼓室（咽鼓管隐窝）。第1鳃弓的一部分间充质留在两层之间，最终这部分间充质变薄并分化成鼓膜的纤维层，包括外层的放射状纤维和内层的环形纤维。鼓环在发育过程中逐渐变宽以完善未来骨性外耳道和鼓膜的方向和大小。这几层紧密相连的部分（第1鳃沟、咽囊以及充填其中的第1鳃弓间充质）最终将形成在出生时就存在的鼓膜的鳞状上皮层、纤维层和黏膜层，鼓膜是所有耳结构中唯一包含3个胚层的结构。

外耳道的形成要到外耳道栓完全被吸收才算完成，这一吸收过程开始于妊娠第21周左右，通过上皮细胞的脱落逐渐形成外耳道的中空结构，直到仅剩下最内层的细胞形成未来鼓膜的外层。整个过程可能在妊娠第28周完成，形成了位于乳突和下颌骨髁窝间的外耳道。出生后鼓环不断骨化，并向侧方扩展，形成骨性外耳道。虽然在婴儿时期还比较小，但最终外耳道可扩展到直径约8 mm，长约2.5 cm，容积约2 cm3。外耳道栓在妊娠中期末和妊娠末期初未能被完全吸收可以导致一系列的病变：从外耳道狭窄、膜性闭锁到完全性骨性闭锁。

先天性外耳道闭锁发生于1∶10000～1 ∶ 20000的活产新生儿中，多为单侧（3∶1），右侧多见，男性发病率较高。在闭锁的外耳道中有一个位于中间的残存骨板，它与发育中的鼓室并列，并取代了鼓膜，导致外耳道闭锁患者最大限度的传导性听力损失。研究显示锤骨柄的发育和外耳道内侧的形成协调一致，并且不论外耳道畸形的程度如何，外耳道的吸收不良都合并外侧锤骨异常。完全性外耳道闭锁还可合并中耳畸形。

出生时鼓膜的大小已接近成人（直径9mm），但位置呈水平位。新生儿期不易区分鼓膜的紧张部和松弛部。出生后第1年鼓环不断扩张、骨化，导致鼓膜重新定位，形成外侧骨性外耳道，闭合Rivinus切迹，区分鼓膜松弛部。另外，鼓环的扩张协助闭合腹侧的胚胎导管，这些导管使外耳道和中耳与脑膜（Hyrtl裂）和腮腺（Huschke孔）相通。这些导管的残留被认为是造成中耳炎颅内（脑膜炎、硬膜外脓肿）和颅外（腮腺炎）并发症的隐患。

外耳道是在耳郭形成后才开始发育的，因此可以有不合并耳郭畸形、单独存在的外耳道狭窄或闭锁。这一畸形提示外耳道栓在妊娠第21～28周没有完全溶解吸收。相反，不合并中耳或外耳道异常的严重耳郭畸形是十分罕见的，因为耳郭畸形提示了妊娠早期的发育异常。对于一个小耳畸形患儿，颖骨的影像学检查可以很好地辨认出是否有潜在的中耳或外耳道病变。先天性胆脂瘤可以存在于外耳道闭锁但无明显临床症状患者的中耳。通过影像学检查早期发现病变可以更早地进行外科干预，从而避免可能出现的并发症。

3.外耳发育的基因和分子决定因素　多种基因和分子参与了外耳道的发育。许多基因和分子在中耳和内耳原基中有着相同的分布，它们参与了中耳、内耳、外耳的协调发育。分子作用在外耳、中耳、内耳发育中的显著重叠，使得分离这些不同的因子并确认它们各自的作用变得十分困难。然而通过靶向基因定位技术和对人耳畸形综合征的认识，对外耳畸形的基因分析有了很大的进展。最值得注意的是鳃-耳-肾综合征（BOR综合征），它由同时存在的耳、颅面和肾的缺陷组成。此综合征的患者存在的耳畸形包括多余的耳赘、耳前瘘管、小耳、无耳以及中耳的发育异常。EYA1基因的单倍体缺陷导致了BOR综合征，在EYA 1无效基因的纯合子小鼠中也有相似的外耳道畸形。但是EYA 1基因的具体作用还不清楚，它存在于早期形成的软骨物质中，提示其可能是影响耳软骨形成的基本元素。在EYA 1基因缺失的胚胎中发现的听骨链异常也有力地证明了耳软骨（听小骨发育的胚胎来源）的发育依赖于此基因。

同样，BMP5基因（骨形态发生蛋白家族中的一员）似乎参与了耳郭软骨的后期发育。更确切地说，人们已经成功克隆了BMP5基因，小耳畸形（短耳畸形）的小鼠中存在它的突变，耳软骨和由其分化而来的软骨膜都表达BMP5基因。耳软骨的间充质在其后期的发育中出现缺陷导致了BMP5基因突变小鼠的小耳畸形。

人们也对Hoxa基因家族在外耳发育中的作用进行了大量的研究，尤其是Hoxa2基因，其突变和许多种外耳畸形都有关系。如果Hoxa2基因缺失将不能形成正常的耳郭，从而导致小耳畸形。尽管认为Hoxa2基因在耳郭的早期发育阶段起了重要作用，但其对外耳发育的直接影响还不清楚。也有一些研究提示它的基本作用是决定第2耳丘的发育方向。

如前所述，外耳道发育部分由鼓环的形成和迁移调控完成，这一过程似乎不依赖于耳郭的形成。有外耳道形成决定基因突变的胚胎并没有相应的耳郭畸形。更确切地说，Goosecoid （Gsc ）基因和Prx1基因突变的胚胎，表现为外耳道缺失，却有正常的耳郭。这些基因被认为是鼓环形成和软骨内成骨的调控子，它们的存在使鼓环的各个部分在外耳道形成中发挥重要作用。

分子在外耳道发育中的重要性体现在各种各样的分泌因子及其受体都同时参与了中耳和内耳的发育。内皮肽1及其转化酶以及原始纤维细胞生长因子8 （Fgf 8）是最值得注意的产物，它们参与了外耳发育中鼓环的形成、神经细胞的迁移以及上皮细胞与间充质间的相互作用。对耳郭和外耳道畸形中的特殊基因产物进行更深入的研究，将有助于我们理解从鳃弓和鳃沟发育到耳这一复杂又相互协调的发育过程。

中耳的发生

1.中耳的发育　外耳道内侧声波的传导转换为鼓膜的震动，这种震动被中耳听骨链组成的杠杆系统放大。因为鼓膜和前庭窗的大小差异悬殊（17∶1）以及听骨链所具有的特殊形状（锤骨柄是砧骨长脚长度的1.3倍），声音从空气传到内耳总共被放大了22 （ 17 × 1.3）倍。中耳的机械装置遭到破坏可以导致严重的传导性听力损失，单是听骨链的连续性受到破坏就可以导致50～60 dB的传导性听力损失，这一情况突出强调了中耳和听骨链发育正常的重要性。

中耳位于外耳道的内侧，由以下结构组成：含气的鼓室、3个听小骨及其韧带、咽鼓管鼓口、蜗窗、前庭窗、面神经以及2个控制听骨链运动的肌肉（鼓膜张肌和镫骨肌）。中耳包藏于颖骨之内，内壁覆盖黏膜，颖骨分为鳞部（上方）、岩部（内侧）、鼓部（外侧）及乳突部（后方）。鼓室顶又称鼓室盖，由颖骨鳞部构成，分隔中耳和颅中窝。鼓室外侧壁由鼓膜和围绕它的鼓环构成（图2-3）。除了乳突部，颞骨其他部分与中耳同步发育。中耳在出生后扩大，乳突通过鼓窦入口与中耳相通。鼓窦位于鼓室后，是内覆黏膜的含气间隙。乳突骨性部分的发育在3岁左右完成，但其气化和扩张会持续到成年早期。颖骨的骨化在出生后逐步进行，鼓环的外侧部一直到1岁前都是有弹性的软骨成分。

中耳的形成始于第1咽囊向外上方扩张的部分，第1咽囊位于第1、2鳃弓之间。这一过程最初先产生了一个内覆内胚层的间隙，称为咽鼓管隐窝。在妊娠第4周，此隐窝逐渐向外上发展并最终吞噬了其周围松散的间充质。到了妊娠第7周，一个充满液体的鼓室（新生中耳）就形成了。咽鼓管隐窝的末端一直与发育中的鼻咽相连。随着第2鳃弓间充质将其收窄，咽鼓管隐窝的末端就在扩张的鼓室前形成了咽鼓管。与此同时，从咽鼓管外侧向内生长的第1鳃沟（早期外耳道），使内侧隐窝的内胚层和外耳道的外胚层相连接。此连接处将来形成鼓膜。

咽鼓管在出生前后都呈水平位，导致中耳的通气和引流不畅，婴幼儿咽鼓管功能不良、伴发中耳炎均与此有关。随着颅底和面中部的发育，咽鼓管也随之延长（从儿时的17 mm到成人时的35 mm），并逐渐与地面形成45°角，因此儿童时期中耳炎的发病率有所减少。

尽管在早期鼓室中不存在听骨链，但它已经在位于隐窝外上方的第1、2鳃弓的间充质中开始形成。特别是在妊娠第5、6周时，锤骨头、锤骨颈和砧骨体、砧骨短脚就以一整块听骨团的形式起源于第1鳃弓（下颌骨弓），这些由第1鳃弓生成的结构也被称为Meckel软骨。与此同时，镫骨板上结构、锤骨柄和砧骨长脚也从Reichert软骨发生，这些结构起源于第2鳃弓（舌骨弓）。镫骨足板和环韧带则从耳囊和内耳原基发育而来。在妊娠第16周，听小骨大小与成人的相似。

鼓膜张肌和镫骨肌也从第1、2鳃弓的间充质发育而来，它们分别由各自所属鳃弓发生的神经所支配。三叉神经的下颌神经支配鼓膜张肌，鼓膜张肌起于鼓膜张肌半管，止于锤骨柄，在受到强声刺激时可减弱听骨链的运动。与此类似，面神经的运动支支配镫骨肌，在受到过强声音刺激时减小镫骨的运动幅度。

镫骨在妊娠第4、5周从一个胚基开始发生，其发育过程非常复杂。面神经将此胚基分成3个部分：镫骨部、舌骨间部、舌骨外部。舌骨间部形成镫骨肌和肌腱，舌骨外部形成中耳后壁和面神经管的一部分。镫骨板上结构初始呈环状围绕镫骨动脉（一个最终退化的第2鳃弓衍生物）。尽管少见，但持续存在的镫骨动脉可以导致无法解释的严重听力损失。在妊娠第10周，当镫骨足板与耳囊形成连接时，经典的镫骨脚镫样结构最终形成。

每一个听小骨都是由所属鳃弓神经嵴的软骨样成分发生的，在4周内形成听骨链模式。在妊娠第16周左右听骨链开始骨化，此时，它迅速生长达到成人时的大小，镫骨骨化延迟到妊娠第19周。听骨重新塑形是一个与周围协调适应的过程，贯穿于整个妊娠期，锤骨和砧骨重新塑形甚至延续到出生后一段时期。镫骨的发育和骨化被认为是在妊娠晚期完成的，在出生后不再有重新塑形。

随着听骨链的发育，充满间充质和黏膜的鼓室也不断向侧方和上方扩展。在此过程中，咽囊内胚层分成了4个囊：前囊、后囊、顶囊和内囊（图2-4）。它们包绕着发育中的听骨链、气化中耳，形成鼓室内的间隙。在这一过程中，中耳的听小骨、肌肉、韧带及鼓窦逐渐被起源于第1咽囊的内胚层组织覆盖。同时，血液供应从两囊相接处的黏膜皱褶中输送进中耳。鼓室的扩张在近妊娠第30周时基本完成，一些间充质成分分化成黏膜皱襞和悬吊听骨链的韧带。在妊娠的最后一个月（第9个月），鼓室精细结构调整及上皮覆盖完成。但是，胚胎间充质残留物及液体会在出生后几个月内慢慢吸收，它们会影响新生儿听骨链的活动度，从而被误认为是中耳炎。理论上，这些物质在婴儿出生后2个月就应该被彻底吸收，这时听骨链就有了较好的活动度。(https://www.daowen.com)

鼓室内未被吸收的上皮可以形成先天性胆脂瘤，它是造成婴儿听力受损的一个虽不常见但值得注意的原因。形成先天性胆脂瘤的上皮可以是残留的羊膜上皮、中耳黏膜的鳞化上皮或起源于发育中鼓膜的上皮。先天性胆脂瘤来源不同于获得性胆脂瘤，它向着鼓膜深部生长并最常见于前上象限。如果不予治疗，这些良性肿瘤可以破坏听小骨、迷路和面神经管的骨质，引起严重的耳部并发症。

在妊娠后期和出生后早期，鼓室上隐窝、中耳、鼓窦和颖骨岩部不断扩大，但没有骨质沉积，使得这些腔隙进一步气化。同时，上皮细胞将这些扩大的腔隙内面覆盖。中耳的气化在近1岁时完成。中耳和鼓窦在婴儿时期大小就与成人的一样，但是乳突在出生后的不断气化使得颖骨向后外侧进一步扩张。位于茎乳孔外侧的茎突也在出生后进一步发育，上述这些结构协助保护从茎乳孔发出的面神经。新生儿和婴儿的面神经更易受到损伤，因为它们的走行位置更表浅、更靠近颖骨侧面。有报道产钳助产和乳突手术可以造成面瘫，因此我们在对1岁以下的婴儿进行各种操作时，应该格外注意。

面神经是中耳发育中不可或缺的部分，它从面神经核发出，进入内耳道，在面神经管内走行到膝状神经节，急转向后进入鼓室。面神经在中耳走行的部分称为鼓室段或水平段，走行于前庭窗和镫骨的上方，转折为垂直段穿过乳突皮质。面神经在第2膝（转折处）与镫骨及其足板关系密切。鼓索神经从面神经乳突部发出，由后向前进入中耳，走行于砧骨和锤骨之间，并在岩骨前部从鼓索小管穿出，鼓索神经支配舌前2/3味觉。临床中耳手术患者中大约50%的患者存在先天性面神经鼓室段骨管缺损，中耳手术出现面神经并发症的原因常在于此。面神经异常走行还可导致听小骨畸形和传导性听力损失，如面神经遮蔽前庭窗导致镫骨畸形或听骨链不连续。

尽管面神经遮蔽前庭窗很罕见，并且可不伴其他耳部畸形，但却常见于外耳道闭锁手术。由于外耳道的异常发育，患者的颖骨乳突部与下颌关节窝并列，并伴发听小骨的发育异常。因此，这些患者的面神经在中耳下降的更早、更靠前，面神经可以遮蔽镫骨或妨碍听骨链重建。Jahrsdoerfer和其他一些学者提出根据影像学标准确定哪些耳畸形患者适合听力重建，没有镫骨、鼓室气化不良或面神经走行显著异常者手术风险太大，不是最佳的手术对象。

中耳异常常伴发于外耳异常，当然，涉及第1、2鳃弓发育异常的综合征不仅有耳郭和外耳道的畸形，同时也有听骨链的异常，因为它们都起源于相同的胚胎原基。BOR综合征中耳腔往往发育差，听小骨亦如此。Crouzon病以颅面部畸形和听力损失为特征，其听力损失通常是传导性的，由中耳畸形和外耳道闭锁所致。其他颅面部畸形伴听力损失的疾病包括Treacher Collins综合征、Goldenhar综合征、半侧面部发育不良综合征、Nager综合征、Klippel-Feil综合征。对于这些患者来说，早期进行听力检测十分重要。这些患者常有锤骨、砧骨畸形，融合成一大块听骨块，与闭锁板相粘连。5岁左右乳突和中耳的发育基本完成，可以在这时通过手术矫正传导性听力损失。但这些患者的传导性听力损失应该早在出生后6个月内通过骨导助听设备进行矫正以免影响听力和语言功能发育。

全身性骨病也可影响听骨链的发育。成骨不良是一种常染色体显性遗传病，由成骨细胞活动异常引起，由于骨质疏松，患者常伴病理性或医源性听骨骨折。骨硬化病（Albers-Schonberg病）由于钙化软骨吸收不良，可伴有骨质变脆，导致听小骨骨折，造成混合性听力损失。患有骨骼生长发育受限综合征（如软骨发育不全综合征为常染色体显性遗传病）的患者可以发生听骨链的缺失融合或缩短。另一种常染色体显性遗传病——指（趾）关节粘连综合征，同时有指（趾）关节的融合和传导性听力损失，这种异常是由于镫骨固定在颖骨岩部造成的。先天性耳硬化症则是由于耳囊和中耳连接处的间充质发育异常导致镫骨固定于前庭窗，造成204～0 dB的传导性听力损失。另一种因镫骨固定引起的传导性听力异常是由X染色体连锁的DFN3、M基因、POU3F4/BRN4的突变造成的。

2.中耳发育的基因和分子机制　中耳从第1、2鳃弓的神经嵴细胞发育而来，间充质和上皮间的相互作用可能对听骨链复杂结构的形成起调节作用。外耳的生长发育就是一个典型：鼓环、鼓膜和锤骨柄共同构成一壁，此观点已在鳃弓发育相关基因的研究中得到证实。由于研究鸟类的胚胎发生比较容易，因此在早期人们都以鸟类为模型进行研究，再推测哺乳类动物中耳发育的分子和基因机制。目前，研究小鼠基因突变模型大大拓展了我们对中耳发育的分子和基因机制的认识。

现已证实，涉及鳃弓发育的分子信号在中耳发育过程中发挥着重要作用。具体来说，听骨链的成熟需要内皮肽1、Fgf8和视黄酸（RA）。编码内皮肽1和Fgf 8的基因发生突变可以导致第1鳃弓衍生物（即锤骨和砧骨）的严重发育不良甚至阙如。内皮肽 1基因的突变也可影响镫骨的发育，但Fgf 8的基因产物异常对镫骨影响不大。视黄酸似乎与镫骨的发育密切相关，但与锤骨和砧骨的发育关系不大，其基因突变不会引起锤骨和砧骨的异常。

同源转化盒转录因子似乎在中耳发育中起调控子作用，但不直接作用于某一特定鳃弓，其中被人们广泛研究的因子有Prx1 、Goosecoid（ Gsc）、Dlx1和Dlx2。Prx1的作用是确定 哪些神经嵴细胞将来会发育成听骨链的骨架以及它们的位置和大小。Prx1基因的突变可以导致软骨附着异常到砧骨和镫骨发育不良。Prx1基因的突变也影响锤骨的发育，因为该基因影响鼓膜和外耳道的发育，从而导致锤骨发育的协调性和锤骨柄插入鼓环出现异常。Gsc对将间充质细胞引入中耳骨架结构的重要分子的表达有调节作用。而Dlx 1和Dlx2则直接影响砧骨和镫骨的形态发生，镫骨的畸形几乎只出现于Dlx1基因缺陷的小鼠。

如前所述，在中耳的发育中，Hoxa2对第2鳃弓衍生物的发育至关重要。Hoxa2基因的突变可以导致中耳第1鳃弓衍生物（锤骨和砧骨）的重叠。理论上，Hoxa2似乎调控着分子信号对第2鳃弓生成的骨架成分周围结构的影响。具体来说，Hoxa2被认为是作为间充质抑制因子来发挥作用的，其协助中耳第2鳃弓衍生物的形成。

通过对声音传导缺陷疾病的研究，学者们发现了许多在中耳发育中起重要作用的基因和因子。比如，Treacher Collins综合征是一种常染色体显性遗传病，它导致颅面部的发育异常和双侧传导性听力损失，偶尔也伴有内耳畸形。这种综合征由编码核糖核蛋白的TCOF1基因突变造成，TCOF1基因在婴儿和成人的组织中有着广泛的表达，在核仁和胞质间起着转运蛋白的作用。Crouzon病由编码成纤维生长因子受体2和3 （FGFR2、FGFR3）的基 因突变导致，一种FGFR3基因的独特突变造成了颅缝早闭同时伴有耳聋及手、足的影像学表现异常。人类指（趾）关节粘连病中的指（趾）间关节和镫骨的异常融合似乎是由于发育过程中这些部位的骨形态形成蛋白（BMP）表达水平异常所引起的，这种异常由Noggin基因突变所致。Noggin基因编码一种分泌多肽，它活化转换生长因子R家族的成员，尤其是BMP-2和BMP-4。

内耳的发生

内耳由充满液体的膜迷路与其周围的骨迷路（耳囊）组成，膜迷路起源于外胚层，骨迷路起源于中胚层及膜迷路周围的神经嵴细胞（图2-5）。

内耳的膜性部分来源于听板，听板来源于与菱脑相邻的增厚外胚层。人类听板结构在胚胎发育第3周形成，很快就从外胚层表面内陷形成听杯。在第4周末听杯开口的边缘靠近融合形成听泡。在此发育阶段，内耳会发育出平衡听觉神经节，此神经节由内耳原始听泡的前腹内侧细胞从听泡分离并融合形成。这些神经元生出的树突和轴突连接了内耳的感觉上皮和第2级听觉神经元。

在这些神经结构分化的同时，听泡也经历了一个复杂的形态形成过程，在妊娠第8周末膜迷路的大体解剖形态基本形成。听泡的第1个形态学变化就是生出内淋巴管和内淋巴囊，它们作为听泡背侧的一个憩室样结构发生，不断延长并向内侧迁移。其他听泡结构在其周围扩张，并沿着背腹轴延长。从这时起，内耳就可以从形态、发育及临床意义上被分为上、下两个部分（上部和下部）。听泡的上部最终发育成3个半规管、壶腹和椭圆囊，听泡的下部发育成球囊和耳蜗。先天性内耳疾病常发生于下部听泡，即球囊和耳蜗的异常。

3个半规管在妊娠第5周开始发育，先是上（前）半规管，接着是后半规管，最后是外（水平）半规管。上半规管和后半规管由一个垂直板发育而来，而外半规管由一个水平板分化而来。这些板样结构的中间部分融合并吸收，形成了管样结构。外半规管的一端和上、后半规管的总脚开口于椭圆囊，它们的另一端扩大形成壶腹，其内有毛细胞感受器（壶腹嵴）。上半规管和外半规管的壶腹位于它们与椭圆囊连接处的前方，而后半规管的壶腹位于管的后方。

在妊娠第5周左右耳蜗作为听泡腹侧的一个外突结构开始发生，它先向腹侧延伸扩展，之后开始旋绕，在妊娠第8周形成3/2转，第10周形成2转，至第25周完成5/2转的正常结构。

椭圆囊和球囊在妊娠第6周开始形成。随着耳蜗管的延伸扩展，球囊和耳蜗间的开口逐渐变窄，形成耳蜗球囊管。在成熟的内耳还有另外两个管样结构——球囊管和椭圆囊管，它们与内淋巴管相连。

1.感觉器官的发育　人类的内耳有6个主要感受器：Corti器负责听觉，其他5个（3个壶腹嵴、椭圆囊斑和球囊斑）负责前庭功能。它们的起源并不十分清楚，基于早期对鸡内耳的研究，有学者认为所有的感觉细胞来源于听杯的腹正中区域。之后有学者利用基因作为分子标志物研究鸡和小鼠感觉器官的发育，揭示了BMP4（骨形态发生蛋 白4）、Msx-1（肌肉片段同源转化盒1）以及Lfng可以标记许多特定的细胞斑（而不是1个），这些细胞斑最终分化发育成毛细胞。同样，在非洲爪蟾实验中，用延时荧光标记法标记原始听泡的各种不同区域，显示听泡的所有部分都与毛细胞的发育有关。

一旦感受器的位置和类型被确定，随之发生形态学分化，感觉上皮由听上皮增厚形成的假复层上皮而来，之后它们分化成感觉毛细胞和支持细胞。许多不同组织都是通过Notch信号传导通路生成不同的细胞类型并调控其分化发育。Notch信号传导通路中的基因决定了内耳和耳蜗的毛细胞、支持细胞的生成和发育。这一通路中的基因发生突变或缺失可以造成斑马鱼和小鼠的感觉毛细胞缺失或数量异常。

（1）壶腹嵴：壶腹嵴的感觉上皮增高呈嵴样的叠层结构，毛细胞和支持细胞在其中发育。感觉上皮周围的细胞有分泌功能，产生胶状的壶腹嵴帽，感觉毛细胞的静纤毛位于壶腹帽中。在妊娠第8周壶腹嵴明显升高形成山峰样结构，在妊娠第23周这些感觉结构发育成熟。

（2）囊斑：囊斑也经历了类似壶腹嵴的发育过程，但是它的感觉上皮平铺，其上覆盖耳石膜，耳石膜内含有石灰质沉淀物（耳石）。囊斑可能在妊娠第14～16周完成分化。

（3 ）Corti器：Corti器从耳蜗管后壁发育而来。随着耳蜗管长度的增加，其横切面的形状由圆形变成椭圆形，最终成为三角形。耳蜗管后壁发育成Corti器，前壁形成部分前庭膜，外侧壁形成血管纹（图2-6）。妊娠第7周左右耳蜗管底部的Corti器开始分化，而此时耳蜗顶部还是假复层上皮，没有开始分化。到妊娠第25周Corti器分化完成。

2.平衡听觉神经节的发育　基于对动物的研究，平衡听觉神经节起源于听上皮，其中的神经胶质细胞来源于神经嵴。形态学研究表明，听泡前腹外侧部的细胞从上皮分离，移行离开听泡，经过增殖后又聚集在一起形成神经节。与听泡的发育相平行，当膜迷路被分成背侧前庭和腹侧耳蜗部时，平衡听觉神经节也形成上、下两个部分。神经节的上部连接了外周神经和上、外侧壶腹嵴及椭圆囊斑。下部是前庭部，分布于球囊斑、后壶腹嵴及Corti器。

螺旋-环-螺旋转录因子，如Neurogenin-1被认为与平衡听觉神经节的形成有关。缺少Neurogenin-1的小鼠，不能形成平衡听觉神经节。一些生长因子，如成纤维生长因子-3，也对小鼠前庭神经节的形成有重要作用。一旦这些神经节的神经元到达它们的最终位置，并结束增殖，就会表达高亲和性的神经营养受体，并依赖于膜迷路感受器分泌的神经营养因子。被靶向基因敲除了编码脑源性神经生长因子、神经营养因子3或它们各种受体的基因小鼠，有神经元和相应靶器官神经分布的缺失。然而神经节神经元的靶器官对它们却没有这种依赖性。缺少神经分布的感觉毛细胞，其分化并不受影响，至少到出生时都是如此。

3.骨迷路的发育　妊娠第8周，在听泡发育的同时，其周围的间充质细胞分化成一个软骨耳囊。随着膜迷路的扩张，在听上皮周围出现许多空泡，它们是细胞程序性死亡的结果。这些空泡很快融合粘连形成外淋巴间隙，其内填充外淋巴液。在耳蜗，外淋巴间隙发育成两个部分——鼓阶和前庭阶，鼓阶在前庭阶之前形成。

直到膜迷路达到成人的大小时，软骨听囊才开始骨化形成骨迷路。骨化开始于妊娠第15周左右，于妊娠第21周左右结束，共有14个骨化中心。第1个骨化中心位于耳蜗底部，骨化速度远远超过半规管。在内耳前庭，膜迷路持续生长至妊娠第21周。在妊娠第23周，所有骨化中心都已融合，膜迷路和骨迷路的进一步生长受到限制。