■先天性畸形

■先天性畸形

近年来，人们发现了许多致聋基因。在一些病例中，功能缺陷是由外耳、中耳、内耳或几个部分联合畸形所致。一些综合征在有关外耳和中耳的分子发育机制部分和接下来的章节中有所描述。

鳃-耳-肾综合征（BOR综合征）

BOR综合征是一种常染色体显性遗传病，其特征性表现是鳃弓异常（鳃裂囊肿、窦道），外耳、中耳、内耳畸形和各种各样的肾损伤，肾损伤的程度从难以察觉到双肾发育不全皆可见。听力损伤是最常见的临床表现，存在于88%的BOR综合征患者中。

最常见的外耳畸形是耳前瘘管和耳赘，也可发生小耳畸形和外耳道闭锁。BOR综合征患者常有中耳和听小骨的发育不全。耳蜗发育不良或发育不全也是BOR综合征的一种表型。内耳前庭表现为相似的半规管畸形或缺失。在近50%的BOR综合征患者中，根据表型不同，听力障碍被分为感音神经性、传导性和混合性3种。

已经证实，引起BOR综合征的基因是果蝇眼发育基因（EYA）的同源基因。BOR综合征的畸形谱提示EYA-1分子通路在妊娠第4～10周出现了异常。BOR患者DNA突变类型提示这些异常是基因表达减少所致。

EYA-1基因异常的小鼠也同样表现出类似严重程度的外耳、中耳、内耳缺陷，提示该基因表达的蛋白质在耳发育中的作用在进化过程中被保留下来。小鼠的EYA-1基因特异地表达于早期听泡的腹正中部和邻近的平衡听觉神经节。在胚胎发育的后期，EYA-1基因在神经上皮中表达，这些神经上皮最终发育成耳蜗的关键结构——内、外毛细胞等。除此之外，EYA-1基因也表达于原始的外耳和中耳中。这些结果提示，EYA-1基因编码的蛋白质对小鼠耳部形成有直接作用，人耳亦是如此。针对果蝇眼的研究显示，EYA基因的产物是一种转录辅助激活物，作为复合体的一部分，与其他转录辅助激活物共同在眼的形态发生中发挥作用。

Pendred综合征(https://www.daowen.com)

Pendred综合征是一种常染色体隐性遗传病，特征性病变是耳聋和甲状腺肿。患者甲状腺肿的程度不同，然而大多数患者都有高氯酸盐释放试验阳性，提示存在甲状腺碘的有机化功能障碍。典型的Pendred综合征耳聋是先天性重度感音神经性聋，耳蜗发育不良伴有中转和顶转分隔不良有时被诊断为Mondini畸形，这些患者常有大前庭导水管综合征。

人们利用原位克隆技术基因确定了Pendred综合征的相关基因，命名为PDS （ Pendred syndrome）基因。利用非洲爪蟾进行听泡功能研究显示，PDS基因编码的Pendrin蛋白是一种氯碘转运体。该基因的临床意义不仅如此，其基因突变还可以引起一种常染色体隐性遗传性聋，是一种非综合征性聋。对小鼠基因的表达和靶向定位研究使我们更深入地了解了这一遗传病的病因。在小鼠，PDS基因在内耳的胚胎发育阶段被活化，其表达仅限于内耳的非感觉区，包括内淋巴管、内淋巴囊、椭圆囊和球囊的非感觉区以及耳蜗的外环区。PDS基因敲除小鼠表现出耳聋和各种各样的前庭结构异常。然而，引起小鼠内耳功能异常的原因不太可能是导致人耳结构异常的原因。PDS基因敲除小鼠的膜迷路在胚胎发生时异常扩大，似乎是由于正常内淋巴的稳态被破坏（氯转运功能缺失）所致。感觉毛细胞的发育在出生时正常，但在出生后逐渐退化，一般认为是由于缺少正常的内耳液体环境所致。人类Pendred综合征的病因类似于PDS基因突变小鼠模型，此种异常是由于在发育过程中内淋巴氯离子失衡而不是其结构异常引起的。Pendred综合征合并EVA综合征支持了这一假设。临床上，对内耳Pendrin的功能、其正常功能缺失导致的并发症以及PDS基因突变伴发的EVA综合征和耳蜗发育不全的发生机制的认识和了解还在不断提高。研究携带着与Pendred综合征患者相似基因突变的小鼠可以帮助我们认清这一问题。

X-连锁非综合征型听力损失

X-连锁非综合征型听力损失是由POU结构域转录因子中的一员—P—OU3F4/BRN4基因的突变造成的。小鼠POU3F4基因对耳的发育非常重要。在听泡阶段，这一基因的转录在听泡周围的间充质细胞中被激活。POU3F4基因敲除的小鼠显示出各种各样的缺陷包括耳蜗周围的纤维细胞异常、镫骨的形态异常及耳蜗缩短。在人类，这一基因突变造成的听力障碍通常是传导性的，可以通过手术纠正。

小　　结

近几年，人们对耳的发育异常及导致其发生的分子机制的认识有了长足进步。需要指出的是，由于许多基因异常引起的听力障碍都表现为先天性耳聋，所以有理由认为基因突变可能破坏了内耳正常的胚胎发育从而导致先天性听力障碍，也由此推知基因突变与耳的异常发育有关。通过研究人类疾病的临床表现（综合征或非综合征性听力障碍）和利用动物模型研究人耳的异常（如转基因小鼠模型），我们对人耳发育的理解和认识会有更显著的提高。