线粒体脑病
一、概述
线粒体脑病（mitochondrial encephalopathy，ME）是一组少见的由于线粒体结构和（或）功能异常所导致的以脑受累为主的多系统疾病。神经系统主要表现有眼外肌麻痹、卒中、癫痫反复发作、肌阵挛、偏头痛、共济失调、智能障碍以及视神经病变等；其他系统表现可有肌肉损害、心脏传导阻滞、心肌病、糖尿病、肾功能不全、假性肠梗阻和身材矮小等。
ME包括：线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作综合征（Mitochondrial encephalomyopathy lactic acidosis and stroke-like episodes，MELAS）、肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维综合征（myoclonus epilepsy associated with ragged-red fibers，MERRF）、Kearns-Sayre综合征（KSS）、Pearson综合征、Alpers病、Leigh综合征、Menke病、LHON病、NARP病、Wolfram综合征等。其中以MELAS综合征报道最多，故着重介绍。
二、临床表现
多为母系遗传；10岁前发育正常，10～40岁发病。首发症状为：运动不耐受、卒中样发作、轻偏瘫、失语、皮层盲或聋；并可有肢体无力、抽搐、智能低下、痴呆及乳酸血症。累及神经系统的其他常见症状包括神经性耳聋、偏头痛、认知功能受损、周围神经病、抑郁等精神症状等。
隐性起病的神经性耳聋常是MELAS的早期表现，常有家系遗传，在未发病的患者亲属中也可发生。研究发现超过半数的MELAS患者有不同程度的听力下降和母系遗传的糖尿病和耳聋（MIDD）。
发病前出现不规则的偏头痛也是MELAS患者早期的常见症状，头痛常发生在疾病的间歇期。
发病时可有不同程度的认知障碍，包括语言、记忆、定向力障碍等，最常见是前额叶的执行功能受损。
少部分患者可出现周围神经病，表现轻微感觉异常、袜套样麻木感等，以隐匿性、渐进性起病为主，常累及远端肢体。
三、辅助检查
1.实验室检查：安静状态下血和CSF中乳酸和丙酮酸浓度升高，最小运动试验和口服葡萄糖乳酸刺激试验（+++）。
2.电生理检查：肌电图（EMG）为ME常用的首选检查之一，临床有肌无力、肌萎缩等肌病表现时EMG检查尤其重要。多数为肌源性改变，少数病例也可见神经源性改变或两者兼有。EEG在伴有抽搐、癫痫样发作的ME具有重要意义，MELAS综合征常见弥漫性脑电失律，亦可有局灶性改变，特别可见癫痫EEG特有的棘慢波综合、尖波慢波综合。
3.肌活检：光镜下，用改良Gomeri三色和琥珀酸脱氢酶（SDH）染色，显示破碎样红纤维（RRF）；用细胞色素氧化酶（COX）染色，肌膜浆下可见大量正常和异形线粒体。
4.影像学检查：早期头颅MR检查可见不符合脑血管分布的脑软化灶和多发性类梗死灶（长T1、长T2信号），后部半球的皮层多见，晚期有脑萎缩，脑室扩大和基底节钙化。病灶主要位于皮层、灰白质交界区，深部白质较少累及，MRI表现为脑回样层状异常信号区，肿胀较轻，少见出血。病灶形态、大小、范围随病情变化而变化，呈游走性；DWI成像发现病变表观弥散系数（ADC）值正常或升高，提示存在血管源性水肿；MRA上表现是正常的；MRS检查显示病灶内NAA下降，乳酸含量增高，且乳酸水平与神经系统症状的严重程度正相关。见图6-7-1。
5.基因诊断：运用分子生物学的方法检测线粒体突变和突变异质性。在导致MELAS的线粒体突变位点中，最常见的是编码tRNA（Leu）的基因中3243位点的腺嘌呤突变为鸟嘌呤（m.3243A＞G），约占全部突变的80%；其次是m.3271T＞C，约占10%。(https://www.daowen.com)
四、鉴别诊断
1.脑梗死：中老年人，有脑卒中的相关危险因素或TIA发作的既往史，头颅MRI提示有符合血管分布的梗死灶。
2.肌阵挛性癫痫：患者有发作性、反复性、刻板性的肌阵挛样发作，发作后无神经系统体征。EEG可见癫痫波发放。
五、治疗要点
MELAS的治疗主要依靠支持疗法，而不是纠正根本缺陷。
1.药物治疗：
1）多种辅酶、维生素等改善能量代谢的药物组成的“线粒体鸡尾酒”疗法。主要有：辅酶Q10、维生素E、维生素C、核黄素、硫胺素、叶酸、肉毒碱、一水肌氨酸、α-硫辛酸等。
2）L-精氨酸：疾病发作期给予L-精氨酸能够减轻抽搐和脑卒中样发作等症状。
2.非药物治疗：
1）运动疗法适度耐力训练、抵抗性训练，有助于增加患者运动耐受力和肌肉再生。
2）生酮饮食或改良生酮饮食可明显改善患者的痫性发作症状。
3.对症治疗：包括对心脏、肾脏、发育迟缓、组织营养缺乏等的治疗，发作期抗癫痫治疗和控制偏头痛的治疗。
图6-7-1 线粒体脑病患者影像学检查
A:MRI-T1WI，B:MRI-T2 WI，C:FLAIR，左侧颞叶、枕叶、顶叶见大面积稍长T2异常信号，FLAIR序列显示为高信号。