胰腺炎的内科治疗
一、急性胰腺炎
急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是多种病因导致胰酶在胰腺内被激活后引起胰腺组织自身消化、水肿、出血甚至坏死的炎性反应。临床多见轻症急性胰腺炎，病情常呈自限性，预后良好。重症急性胰腺炎常继发感染、腹膜炎和休克等多种并发症，治疗困难、预后差，病死率可高达30%。急性胰腺炎的治疗原则已由过去的早期积极手术治疗发展到现在的早期非手术个体化治疗。一旦炎症启动，就没有可用的方式来逆转炎症的发展。因此急性胰腺炎的治疗是以支持治疗为基础的，主要包括液体复苏、早期肠内营养、预防性应用抗生素、特效药物和我国的传统医学治疗等。
（一）液体复苏
急性胰腺炎患者通常由于频繁的呕吐、血管渗漏增加、第三间隙丢失水分及不能进食而产生严重的体液流失。血容量不足和循环休克将导致体内血液的重分配，通过增加心脏输出量来确保重要脏器的血液灌注。尽管肠黏膜能增加血液中的氧气摄取，但是长时间的低灌注会导致肠道黏膜缺血。这会反过来导致肠黏膜通透性增加、肠道菌群易位到循环中，诱发感染并导致全身性炎性反应综合征（SIRS）；胰腺灌注异常和微循环障碍，可造成胰腺局部血管壁损伤、血管渗漏和缺血，胰腺缺血程度与坏死范围成正比，与病死率明显相关。液体复苏后，内脏灌注是最后才恢复的，因此尽管患者经过一定液体复苏后表现出良好的水分补充，但肠缺血仍可能持续存在。此外，急性胰腺炎的炎症状态增加了代谢需求，因此对氧的需求高于正常灌注状态时的需求。因此在急性胰腺炎的干预措施中早期积极的液体复苏是最有效的治疗手段。液体复苏可以维持患者血管内的有效血容量，保证包括胰腺本身在内的组织器官的灌注，从而减轻由于灌注不足所导致的胰腺坏死、炎性反应综合征、多器官功能衰竭等局部和系统性并发症。而液体复苏主要需要探讨的是补液时机、液体量、液体类型、输液速度和复苏终点。
多项研究表明，早期液体复苏较晚期更为有效。关于液体治疗的最佳时机争议不多，一般认为，急性胰腺炎液体复苏的“窗口期”是指入院后最初的12～24h，超过这一时间后加强补液则获益不多。早期积极液体复苏的含义为：在入院后的第一个24h内输入超过前72h液体总量的1／3，反之则为延迟复苏。早期液体复苏可以降低SIRS评分、减少多器官功能衰竭的发生、缩短住院时间和住ICU时间。
到目前为止，尚未见临床规范和指南对液体复苏所需要的液体种类、输液速度和复苏终点给出基于循证医学的推荐意见。有研究表明：在最初24h内给予＞4L的液体复苏可增加肺并发症的发生率，包括肺不张，肺炎和积液。因此建议在评价患者年龄、体质量、体征等因素的前提下最初24h内液体复苏的总量控制在2.5～4.0L。而2013年美国消化协会颁布的指南建议，在对急性胰腺炎治疗的最初12～24h输入晶体液的速度为250～500ml／h，在此期间每6h对患者进行一次评估，将血尿素氮的降低作为治疗的目标，尿素氮下降后补液速度可减半。在液体复苏中应用何种液体尚缺乏有力研究证明。但一项随机对照实验研究显示，乳酸林格液可以降低SIRS的发生和C反应蛋白的水平。大量输入0.9%氯化钠溶液可造成高氯性代谢性酸中毒，而酸中毒可加重胰腺腺泡细胞损伤，这也是乳酸林格液相对于0.9%氯化钠溶液的主要优势。需要指出的是，由于乳酸林格液中含有钙离子，因此禁用于高钙血症性胰腺炎。高渗盐水可抑制急性胰腺炎的炎症反应，但是因其中枢脑桥脱髓鞘病变和肾功能衰竭风险，导致其不能在临床上被广泛应用于急性胰腺炎的液体复苏。液体复苏的终点在于评价体内各器官脏器是否得到充分灌注，金标准是氧债的消失。临床用于评估循环容量的指标分为两类：无创检测和有创监测。无创检测可在床铺进行，包括心率、血压、皮温、尿液量等。其优点是简单方便，但受影响因素较多，缺少特异性，不能随时反应容量状态。有创监测尽管有一定的创伤性，但可以实时发现血流动力学异常，从而精确指导液体治疗。传统上用于有创监测的指标如中心静脉压和肺动脉楔压，均可通过压力替代容积的方法来反映心脏前负荷，有明显局限性。PICCO是近年来较受关注的血流动力学微创检测方法。PICCO通过经肺温度稀释技术测量单次心排出量，并通过分析动脉压力波形曲线下面积来获得连续心排出量。综合分析，我们可以把维持患者尿量在0.5ml／（kg·h）以上、血细胞比容和（或）尿素氮的下降和血流动力学参数作为液体复苏的终点。
（二）早期肠内营养
传统观点认为，患者摄入食物，可刺激胰腺分泌，加重胰腺炎，而为了减少胰酶分泌，对于急性胰腺炎患者应采用全静脉营养治疗直到腹痛消失为止。近年来，早期给予患者肠内营养可以改善患者临床结局的观点正逐渐被接受。这种观点的理论认为，长时间的禁食会导致肠壁肌肉的萎缩，从而加重肠道细菌的移位，增加感染性并发症的风险。肠内营养较静脉营养可以更好地维持肠道正常菌群的功能，更适宜该类患者。
轻型的胰腺炎患者通常在发病1周内均可以恢复经口进食低脂易消化的食物，并不需要特殊的评价和干预。如果发病1周后仍未恢复经口进食，那么只要患者不再有恶心、呕吐症状就建议给予患者肠内营养，不再必须要求患者腹痛明显减轻和肠鸣音基本恢复。
对于重症胰腺炎患者，推荐在住院治疗的最初72h内通过经口或胃（空肠）管给予肠内营养。
目前各种肠内营养制剂均在急性胰腺炎中得以应用，但是还没有制定出公认的标准制剂。要素制剂和非要素制剂（也称多聚体制剂）是最常用的营养制剂。要素制剂一般以氨基酸为氮源，以葡萄糖、蔗糖或糊精为碳水化合物来源，以植物油、MCT为脂肪来源并含有多种维生素和矿物质。非要素制剂则以未加工蛋白或水解蛋白为氮源。理论上，要素制剂被认为是最合适用于急性胰腺炎患者肠内营养的，因为这类制剂营养全面，是不需消化或稍加消化即可被吸收的少渣流质饮食，且对胰腺刺激性小，但其主要缺点为口感较差，较非要素制剂贵。
肠内营养的最常用途径是内镜引导或X线引导下放置鼻腔肠管，如能量不足，可辅以肠外营养，并观察患者的反应，如能耐受，则逐渐加大剂量。
（三）预防性应用抗生素
急性胰腺炎本质上是一种无菌性炎性反应。但急性胰腺炎的早期菌群易位并定植于胰腺组织是引起胰腺坏死最常见的原因。有大约1／3的患者可发展成坏死型胰腺炎，其病死率高达50%。在死亡的急性胰腺炎病例中约70%的患者发生了胰腺坏死。
尽管到目前为止尚无指南和临床规范推荐对所有的急性胰腺炎患者使用抗生素，但对于重症急性胰腺炎患者应常规使用抗生素。建议有持续性器官衰竭或胰腺坏死面积＞30%的患者临床上应考虑预防性应用抗生素。
胰腺感染的致病菌主要为革兰阴性菌和厌氧菌等肠道常驻菌。抗生素应选择抗菌谱针对革兰阴性菌和厌氧菌为主、脂溶性强、可有效通过血胰屏障的药物。经验性使用抗生素推荐方案：碳青霉烯类；青霉素+β-内酰胺酶抑制剂；第三代头孢菌素+抗厌氧菌；喹诺酮+抗厌氧菌。疗程为7～14d，特殊情况下可延长应用实践。治疗性使用抗生素方案应基于药物敏感性实验，根据药敏结果选择对该细菌敏感的抗生素，疗程应取决于临床用药反应和培养结果。
在急性胰腺炎患者中长时间使用抗生素药物，应密切注意真菌感染和抗生素耐药问题，临床上出现无法用细菌感染来解释的发热等表现时，应考虑到真菌感染的可能，必要时可行抗真菌治疗，并进行血液及体液标本真菌培养。
（四）新兴靶向药物
为了寻找治疗急性胰腺炎的靶向治疗药物，学者们进行了大量的探索工作并进行了很多有意义的研究。该类药物最早的成果是抑制胰腺分泌的药物，包括生长抑素、奥曲肽、胰高血糖素、西咪替丁、阿托品。抑制胰腺外分泌和胰酶抑制剂应用生长抑素及其类似物（奥曲肽）可通过直接抑制胰腺外分泌而发挥作用。H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂可通过抑制胃酸分泌而间接抑制胰腺分泌，还可以预防应激性溃疡的发生。但遗憾的是，目前尚无任何一种药物的疗效得到一致支持。
由于急性胰腺炎具有蛋白酶自身消化作用，因此在理论上，蛋白酶抑制剂是有益的。但遗憾的是到目前为止，对抗蛋白酶的研究，如加贝酯、萘莫司他和抑肽酶尚未得出一致的结论。部分研究显示该类药物对患者疾病结局无改善，但可抑制与急性胰腺炎发展有关的蛋白酶、弹性蛋白酶、磷脂酶A等的释放和活性，还可稳定溶酶体膜，改善胰腺微循环，减少急性胰腺炎并发症。
血小板活化因子的受体拮抗剂，如来昔帕泛、抗氧化剂、激素、硝酸甘油、白细胞介素-10和抗肿瘤坏死因子α抗体，已被证实对急性胰腺炎均无治疗价值。
综上所述，目前没有足够证据表明现有的靶向治疗药物能为急性胰腺炎治疗提供益处。
（五）急性胆源性胰腺炎的治疗
我国急性胰腺炎的主要病因为胆源性胰腺炎，即指胆结石向胆总管远端移动时，结石嵌顿在壶腹部引起梗阻或在通过壶腹部时，造成暂时或一过性梗阻引起十二指肠乳头水肿或Oddi括约肌痉挛，继而造成胆汁向胰管逆流或胰管高压，从而引发的急性胰腺炎。对于急性胆源性胰腺炎合并胆道梗阻或胆道感染者应早期（24～48h内）行经内镜逆行性胰胆管造影（endoscopic retrograde cholangio pancreatography，ERCP）。随着技术进步以及治疗理念的不断推陈出新，ERCP的治疗范围不断扩大，如鼻胆管引流术、乳头括约肌切开术、塑料支架引流术等，能够以最小的创伤达到最好的引流效果，且能有效降低胰管内压力，缓解病情。尤其是在急性反应期，因为急性胆源性胰腺炎在24h内主要表现为胰腺水肿，而超过24h则可能出现胰腺出血以及脂肪坏死，超过48h后病情进展更为显著。因此在早期行ERCP能提高手术成功率，尽早缓解其临床病程进展，有效降低患者的炎性反应，减少并发症发生率。
（六）传统医学治疗
传统中医认为急性胰腺炎的病机是肝邪气滞、脾胃积热，对应的治疗原则是通里攻下、清热解毒，对急性胰腺炎患者也有一定治疗作用。较为常用的方剂有清胰汤、大承气汤、通腑清胰方以及单用大黄等，这些方法均取得了令人鼓舞的临床疗效。研究结果显示，它们对急性胰腺炎患者器官微循环障碍均有明显的改善作用。另外芒硝外敷能有效缓解急性胰腺炎患者的腹胀，改善和消除肠麻痹。大黄与芒硝联合用药更具有排菌作用，还能清除肠道内氧自由基、炎症因子等有害物质，可促进肠道蠕动、增加肠黏膜血流量、防止肠内致病菌过度繁殖，有利于胰腺炎和胰周组织早期恢复，改善预后。
二、慢性胰腺炎
慢性胰腺炎（chronic pancreatitis，CP）是由各种原因引起的胰腺局部、节段性或弥漫性的慢性进展性炎症，导致胰腺组织结构和（或）功能持续进行性和不可逆损害。慢性胰腺炎病因复杂，包括胆管疾病、乙醇中毒、胰管梗阻、吸烟、遗传、自身免疫因素、营养不良、高钙血症、高脂血症、急性胰腺炎等。近年来，慢性胰腺炎的发病率在逐年上升，尤其是乙醇性慢性胰腺炎逐渐上升为我国慢性胰腺炎发病的主要因素之一，而胆道疾病的长期存在仍为主要危险因素，严重影响患者的身心健康。其临床主要表现为反复发作性或持续性腹痛、腹泻或脂肪泻、消瘦、黄疸、腹部包块及糖尿病等，可伴有胰腺实质钙化，胰管结石和胰腺假性囊肿形成。各种病因引起的慢性胰腺炎的发病机制和治疗方法不同，应根据不同病因进行针对性的病因治疗。其整体治疗目标是减轻疼痛，改善胰腺脂肪泻、营养不良、胰管狭窄、胰管结石、胰腺假性囊肿、胰腺脓肿、胰瘘等并发症，早期发现胰腺癌，保持改善生活质量等。
（一）药物治疗
1.胰酶制剂
口服胰酶制剂可使近段小肠分泌的胆囊收缩素释放因子（CCK-releasing factor）被降解和灭活，达到减少胰腺分泌刺激、降低胰管压力、缓解腹痛的目的。对有明显消化吸收障碍者，胰酶制剂尚可起到替代作用。胰酶制剂应具备能耐受胃酸灭活、高酶含量、在十二指肠内释放活性酶迅速的优点。
脂肪酶是慢性胰腺炎患者减少最多的消化酶。补充脂肪酶可以明显改善脂肪泻。多项随机对照临床试验证明了部分非乙醇性慢性胰腺炎患者补充胰酶后，腹泻症状得以缓解。
酶制剂宜在进餐时服用，以确保酶的活性和酶制剂与食糜充分混合发挥最大作用。服用消化酶的最佳方法是：进餐刚开始服用制剂的1／4，餐中服用1／2，餐末服用剩余的1／4。配合使用H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂以抑制胃酸分泌，可以防止胰酶制剂在胃内被胃酸分解，增强效应。
胰酶制剂的不良反应非常罕见，包括过敏、突然调整剂量导致餐后的高甘油三酯血症。
2.镇痛药物
腹痛是慢性胰腺炎最为常见的临床症状。初次就诊原因中，有70%左右的患者主诉腹痛。慢性胰腺炎腹痛的机制包括压力增加、氧化应激、周围神经损伤、中枢敏感性增加和痛觉高敏等。慢性胰腺炎一旦被确诊，首先患者需要严格控制烟酒摄入，并且需要镇痛药物的长期维持治疗。
理论上，补充胰酶可以诱导缓解疼痛。由于其易于管理并且无明显不良反应，2003年亚太共识会上仍将胰酶制剂作为慢性胰腺炎镇痛的一线治疗药物。只有当胰酶补充、饮食调整等治疗无效时，才按需使用镇痛药物。(https://www.daowen.com)
对于慢性胰腺炎患者镇痛药物的使用原则遵循世界卫生组织（WHO）提出的镇痛三阶梯原则。目前在许多西方国家，长期使用阿片类镇痛药治疗慢性胰腺炎患者的疼痛非常普遍，尽管吗啡及其类似物的镇痛效果更好，但应避免将其作为一线药物使用。严重慢性胰腺炎疼痛病人可以选用吗啡等强效镇痛药，剂量一般需根据个体情况进行调整，以最小有效剂量为宜。应用阿片类镇痛药需注意其不良反应，尤其是其能诱发或加重胃轻瘫、成瘾、痛觉过敏。鉴于我国对麻醉药物的严格控制，我国CP病人应用阿片类药物例数明显低于国外。曲马多是低效的选择性阿片受体激动剂，但因其止痛效果显著，并且其引起的胃肠道不良反应较小，发生药物依赖的可能性也较小，故在临床上可普遍用于治疗慢性胰腺炎患者的疼痛。
除此之外，一些非选择性药物如5-羟色胺再摄取抑制剂也越来越受欢迎，它们已成功用于缓解慢性胰腺炎及其他慢性疼痛的疾病。对于一部分持续性剧痛的慢性胰腺炎患者，硬膜外丁丙诺啡和经皮芬太尼也是较好的选择。
如果病人需要长期使用镇痛药物，应该考虑通过内镜或手术治疗以更有效地缓解疼痛、改善生活质量，降低镇痛药物的不良反应。
3.奥曲肽、维生素、胰岛素
奥曲肽是一种人工合成的生长抑素类似物，通过降低胆囊收缩素（CCK）的释放达到镇痛和抑制胰腺分泌的作用，可有效缓解部分经充分止痛、抑酸、补充胰酶无效的慢性胰腺炎患者的腹痛。对于胰酶制剂无效的患者，可以采用奥曲肽来缓解疼痛。对于脂溶性维生素缺乏，长期脂肪泻的患者，需要补充维生素D、K、E等，同时补充维生素B12、叶酸、钙、铁。合并糖尿病者可给予胰岛素治疗，另外改善胰腺外分泌功能衰退的症状有利于控制同时合并的糖尿病。有效控制外分泌功能不全后，应用胰岛素可明显改善患者的营养状态。但慢性胰腺炎患者缺乏内源性胰高血糖素更容易发生低血糖，应警惕。
4.抗氧化剂
氧化应激是慢性胰腺炎的发病机制的一种重要假说。研究表明慢性胰腺炎患者的抗氧化能力受损，这可能是导致患者机体氧化状态升高的一个重要原因。正常人群可通过日常饮食补充人体所需的抗氧化剂，并且还可摄入多种用以合成细胞内抗氧化酶的辅助因子。然而慢性胰腺炎患者因餐后腹痛加重而导致进食量明显不足，加之胰腺内外分泌功能受损造成摄入的食物不能充分地被消化和吸收，从而导致机体所需的营养物质缺乏。因此补充抗氧化剂治疗有望缓解慢性胰腺炎患者的氧化负担和临床症状。有研究表明：接受抗氧化剂补充治疗的患者机体内抗氧化水平得到显著的改善，疼痛明显减轻，约1／3的患者疼痛甚至得以消除。抗氧化治疗慢性胰腺炎的主要目的是为转硫作用途径提供甲基和硫醇，这可有助于抑制活性氧（ROS）的激活，对减轻患者的疼痛有非常大的意义。虽然许多研究显示抗氧化治疗具有潜在益处，但其有效性仍存在争议，确切效果有待观察。
5.抗酸药
胃肠道的pH将影响消化酶的疗效。慢性胰腺炎患者因胰腺的碳酸氢盐分泌减少，胃分泌液不能有效中和胃酸。而胃或十二指肠pH＜4将使胰酶丧失活性。因此，对于胃酸过高或胰酶替代治疗效果不佳的患者，应予口服H2受体阻滞剂或质子泵抑制剂，每日1次即可起到抑制胃酸的作用，提高胰酶制剂疗效。
（二）中医学
慢性胰腺炎属于中医“胃脘痛”“腹痛”“泄泻”“痞证”“癥瘕积聚”等范畴，由于在中医学的五脏六腑理论中对“胰”的概念没有明确的记载，所以在中医文献中没有慢性胰腺炎的中医病名及专门论述。古今医家普遍认为湿与热为本病之主要病因，而湿与热之生多归结于饮食不节，恣食肥甘，酗酒，伤及脾胃，蕴久而成。而此病反复发作，患者多脾胃虚弱，肝气横逆而致气血凝滞，故治疗上多选用清热化湿、健脾和胃、疏肝理气、活血化瘀的药物治疗。四逆散、柴胡桂枝汤、六君子汤、当归汤、参苓白术散、舒肝汤、龙胆泻肝汤等均为慢性胰腺炎的有效方剂。
（三）内镜治疗
近年来，随着微创科治疗观念的普及，胰腺疾病的内镜治疗也已广泛开展，与外科治疗相比，内镜治疗检查和治疗具有可一次进行、安全性高、操作成功率高、治疗痛苦小、术后症状缓解率高、具有较低的病死率等优势，内镜治疗的主要目的是减轻患者疼痛及治疗局部并发症。
在我国，慢性胰腺炎主要危险因素仍是胆道疾病。在慢性胰腺炎患者中大约有50%的患者存在主胰管炎性狭窄或胰管结石，其部位通常位于胰头部，胰管狭窄或结石可导致胰液排出受阻、胰管及胰腺实质高压、胰腺腺体结构和功能受损，与慢性胰腺炎患者疼痛症状的发生密切相关。
常规术式包括：
（1）经内镜胰管括约肌切开术；
（2）胰管扩张术；
（3）胰管支架术；
（4）内镜下胰管取石术；
（5）内镜下胰腺假性囊肿引流术；
（6）内镜下鼻胰管引流术。
经内镜胰管括约肌切开术一般用于内支架或其他介入治疗术前，但狭窄仅局限于乳头部时，经内镜胰管括约肌切开术可作为独立治疗手段；胰管扩张术主要适应证为胰管开口部狭窄或主胰管狭窄、内镜切开不充分或作为取胰石及胰管支架引流等治疗前的预处理。胰管扩张术治疗短期疗效较好，远期疗效欠佳，易复发，较少单独使用；胰管支架术被广泛用于慢性胰腺炎及其并发症的临床治疗。对主胰管周围炎性坏死所致胰管良性狭窄的患者，支架置入可迅速、有效地解除胰管梗阻，降低胰管内压力，缓解症状（图1-4-1）。
图1-4-1 胰管支架的释放过程
胰管支架就位，半张开的胰管支架
对于胰管狭窄伴发结石者，可行ERCP胰管取石、胰管扩张及支架置入等，可有效解除梗阻；内镜下胰腺假性囊肿引流术包括经胃肠道黏膜穿刺和经乳头插管囊肿支架引流（图1-4-2）。假性囊肿内镜治疗指征：
①有临床症状；
②囊肿逐渐增大；
③出现并发症（感染、出血、胆管或消化道梗阻等）；
④可疑恶性。
内镜下胰腺假性囊肿引流术的可行性很大程度上依赖于囊肿的解剖和位置，其成功率为80%～95%，术后复发率为10%～20%，并发症发生率约为10%；鼻胰管引流术主要适用于胰管多发结石需多次取石治疗和与主胰管相通的假性囊肿发生感染的情况。它优于经皮穿刺引流术，可避免胰瘘。鼻胰管引流术是胰液引流的有效方法。
图1-4-2 胰管良性狭窄的治疗：球囊扩张和支架置入术
A.慢性胰腺炎患者胰管不规则狭窄；B.远端胰腺胰管狭窄扩张；C.放置胰管内支架。
内镜治疗慢性胰腺炎创伤小，对慢性胰腺炎并发胰管结石、狭窄、胰腺假性囊肿及继发胆道梗阻安全有效，能有效缓解患者疼痛。但内镜治疗需要患者长期多次住院，且所需治疗费用较高，因此在治疗时应对患者进行适当的筛选，术前对患者进行充分的评估，针对患者自身情况进行合理有效的治疗。
（赵 严 刘占举）