胰腺神经内分泌疾病的内科治疗
一、胰腺神经内分泌肿瘤概述
神经内分泌肿瘤是一组异质性肿瘤疾病，其肿瘤细胞来源于不同部位的具有胺前体摄取和脱羧功能的多功能内分泌细胞，呈现不同的临床表现，具有不同程度的恶性潜能，预后差异较大。胰腺神经内分泌肿瘤（pancreatic neuroendocrine neoplasms，pNENs）来源于胰腺导管和腺泡细胞的多能干细胞。
（一）胰腺神经内分泌肿瘤流行病学
pNENs易发生在白种人群（84%），男性较多（55%），其发病率随着年龄增加而升高，在50～60岁达到发病高峰，功能性pNENs和无功能性pNENs的平均发病年龄分别为55岁和59岁。美国监测、流行病学与最终结果数据库（sEER）的数据显示，pNENs的发病率和患病率明显上升。据日本资料统计，pNENs的发病率为2.23／10万，大多数pNENs是散发的，10%～30%的pNENs是遗传性NENs综合征的表现之一，pNENs占胰腺肿瘤的1%～2%。
（二）胰腺神经内分泌肿瘤分类
对于pNENs的分类存在争议。现在主要是依据分子突变、激素功能和组织病理学三个方面进行分类。
1.从分子突变方面分类
可分为散发性和遗传性，其特性取决于不同基因突变和临床表现。例如在MENl中，存在染色体11q13编码MENIN蛋白的突变。
2.从激素功能方面分类
可分为功能性和无功能性pNENs。
（1）功能性
约占pNENs的10%，表现为激素分泌相关的临床症状。这一类肿瘤中以胰岛素瘤为主（30%～40%），其次是胃泌素瘤（16%～30%）、胰高血糖素瘤（＜10%）、血管活性肠肽瘤（＜10%）、生长抑素瘤（＜5%）。还包括其他罕见类型，如分泌促肾上腺皮质激素和导致库欣综合征的NETs（AcTHomas）、导致类癌综合征的NETs、导致血钙过多的NETs，以及非常罕见的异常分泌黄体类激素、凝乳酶或促红细胞生成素的NETs等。
（2）无功能性
约占pNENs的90%。无临床表现，当肿瘤增大到一定程度时，可能出现肿瘤压迫的相关症状，如消化道梗阻和黄疸，也可能出现转移相关症状，因此大部分患者在肿瘤晚期才能被发现，诊断时约60%已发生转移，21%有局部晚期症状。
3.从组织病理学方面分类
WHO（2010）的分级系统应用最为广泛。它采用核分裂象数和Ki-67阳性指数两项指标将pNENs分为三个级别：G1、G2和G3。
（1）G1：Ki-67标记率≤2%和（或）核分裂象数为1／10高倍视野（HPF）；
（2）G2：2%＜Ki-67标记率≤20%和（或）2＜核分裂象数≤20／10HPF；
（3）G3：Ki-67标记率＞20%和（或）核分裂象数＞20／10HPF。
G1和G2分化较好，占pNENs的90%；G3占pNENs的10%，其分化度较差。NETs（neuroendocrine tumors）是指高、中分化的神经内分泌瘤；而NEC（neuroendocrine carcinoma）则是指低分化的神经内分泌癌。
二、胰腺神经内分泌肿瘤的内科治疗
由于pNENs的高度异质性以及临床表现的复杂性，患者的个体化治疗依赖于多学科的共同协作。现有的治疗方式包括内科药物治疗、外科手术治疗、放射介入治疗、肽受体介导的放射性核素治疗（peptide receptor radionuclide therapy，PRRT）等。
目前，胰腺神经内分泌肿瘤首选的方法仍是手术治疗，也是唯一可能治愈的方法，接受根治性切除手术的患者具有良好的预后。不同的pNENs可根据肿瘤性质、部位、大小、数量及肿瘤与主胰管的关系来确定手术方式。其主要手术方式包括肿瘤切除术、胰体尾切除联合脾脏切除术、保留脾脏的胰体尾切除术、胰十二指肠切除术及胰腺节段切除术等。
内科治疗主要包括：抗增殖治疗和控制症状的治疗，其中药物包括生物药物、细胞毒类化疗药物和分子靶向药物。根据治疗目的可分为控制功能性pNENs激素相关症状的药物和控制肿瘤生长的药物。需结合肿瘤功能状态、生长抑素受体表达情况、病理分级、肿瘤分期和药物毒性谱进行具体的药物选择。
（一）抗增殖治疗
1.生物药物
治疗药物主要包括：干扰素α（IFN-α）和生长抑素类似物（somatostatin analogues，SSA）。
超过70%的pNENs在其细胞表面上表达不同水平的生长抑素受体（somatostatin receptor，SSTR）。SSTR亚型具有抗增殖作用，从而可发挥间接调控肿瘤生长的作用。SSTR亚型分为SSTR1～5型，其中SSTR1、SSTR2、SSTR4和SSTR5主要参与细胞周期进展，SSTR2和SSTR3也可能发挥激发促凋亡途径和抗血管生成信号的作用。SSA与SSTR相结合，可抑制腺苷环化酶，随之激活Ca2+、K+通道并降低细胞内cAMP水平，导致细胞内Ca2+浓度降低，最终抑制激素的分泌。因此SSA不仅可以通过与SSTR的结合抑制激素释放，从而改善激素过度分泌所引起的临床症状，同时还能调控肿瘤细胞增殖、凋亡和血管生成相关信号通路而发挥抑瘤作用。(https://www.daowen.com)
临床常用SSA主要包括长效奥曲肽和长效兰瑞肽。这两种药物均通过与SSTR2或SSTR5结合而发挥作用。需要注意的是，在治疗胰岛素瘤时，SSA在抑制胰岛素分泌的同时也会抑制胰高血糖素分泌，在胰高血糖素被过度抑制的情况下，患者的低血糖症状可能无法缓解甚至加重，因此在使用SSA类药物治疗胰岛素瘤时需密切监测血糖。
SSTR介导的放射性核素治疗对于表达SSTR但手术无法切除或并发肝转移的pNENs患者来说是一种新型治疗措施。放射性核素In-111、Y-90、Lu-177标记的生长抑素类似物均可使pNENs患者的症状得到明显改善。
IFN-α与胰腺神经内分泌肿瘤细胞表面特定受体结合抑制激素分泌，从而控制临床症状和肿瘤生长。其可能的作用机制包括对肿瘤细胞周期的阻滞、抑制肿瘤血管生成、激活细胞免疫等。有研究表明，IFN-α联合奥曲肽对进展期pNENs具有一定疗效，但干扰素在临床使用中较少能使肿瘤缩小，且患者耐受性差，通常用于二线治疗。但IFN-α是否能改善患者病情，延长生存期目前临床证据不足，仍需大样本量临床试验证实。
2.细胞毒类化疗药物
细胞毒类化疗药物对不同分化程度的pNENs均有一定的疗效，但主要针对恶性程度高且快速增殖的pNENs，特别是生长抑素受体表达阴性的患者。临床上最常用的细胞毒性药物有链脲霉素（streptozocin，STZ）、卡培他滨、5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）、阿霉素和替莫唑胺等。根据肿瘤的分化程度，可选择不同的化疗方案。
中高分化的pNENs可采用链脲霉素联合5-氟尿嘧啶或阿霉素方案治疗，其中链脲霉素联合阿霉素方案较链脲霉素联合5-氟尿嘧啶方案更佳，但不良反应更严重。近年来，一系列以替莫唑胺为基础的化疗方案用于治疗晚期pNENs患者的研究显示，替莫唑胺联合卡培他滨方案的客观缓解率（ORR）为20%～70%，替莫唑胺联合抗血管生成药物如贝伐单抗或沙利度胺的ORR在33%～45%之间。由于替莫唑胺的临床疗效较好，目前推荐其单药、联合化疗或者靶向药物治疗转移性pNENs或pNEC。
pNEC（即低分化的pNENs）的金标准方案是以铂类为基础的化疗方案，如顺铂或卡铂联合依托泊苷（EP）、顺铂或卡铂联合伊立替康，缓解率为42%～67%。Ki-67＜55%的患者，对铂类为基础的化疗有效率显著低于Ki-67＞55%的患者，但生存时间可显著延长。所以建议对于Ki-67＞55%的患者首选顺铂或卡铂联合依托泊苷方案，而对于Ki-67＜55%的pNEC一线可考虑替莫唑胺为主的方案，同时结合分化程度进行选择。
迄今为止，尚无公认的二线治疗方案。一线化疗进展后的病人可选用FOLFOX（奥沙利铂联合5-氟尿嘧啶／亚叶酸钙）或FOLFIRI（伊立替康联合5-氟尿嘧啶／亚叶酸钙）作为其二线化疗方案。对于一线治疗缓解时间超过3个月的患者，在二线治疗失败后，也可考虑重新采用EP方案治疗。
3.分子靶向治疗药物
目前肿瘤分子靶向治疗技术逐渐成熟并取得显著疗效，胰腺神经内分泌肿瘤的分子靶向治疗主要包括抗表皮生长因子受体（epithelial growth factor receptor，EGFR）药物（如舒尼替尼、索拉非尼）、抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）药物（如贝伐珠单抗）及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制剂（如依维莫司）等。
（1）舒尼替尼
舒尼替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可抑制包括血管生长因子受体与血小板源性生长因子受体在内的至少9种受体酪氨酸激酶。2011年发表在《新英格兰医学杂志》上的一项随机对照Ⅲ期临床实验，比较了舒尼替尼和安慰剂用于治疗晚期pNENs患者的疗效，研究结果显示舒尼替尼较之安慰剂能显著延长患者的中位无进展生存期（11.4个月对5.5个月），根据交叉校正，提示舒尼替尼可产生6.3～16.7个月的生存获益。因此，舒尼替尼可用于无法切除的局部晚期或转移性pNENs。
（2）依维莫司
依维莫司是一种口服的mTOR抑制剂。2011年发表在《新英格兰医学杂志》上的RADIANT-3研究纳入了410例晚期中高分化的pNENs患者，结果证实依维莫司较之安慰剂能明显延长患者的中位无进展生存期（11.0个月对4.6个月），并且研究显示依维莫司治疗无论是对于高分化还是中等分化患者均可有无进展生存期获益。因此，依维莫司也可用于无法切除的局部晚期或转移性pNENs，并成为第一个被FDA批准用于治疗不可切除的局部晚期或转移性pNENs的药物。
4.肽受体放射性核素治疗
对于进展期胰腺神经内分泌肿瘤目前缺乏有效的治疗方法，肽受体放射性核素治疗（peptide receptor radionuclide therapy，PPRT）是针对不能手术和转移病灶的一种新方法。放射性核素111In、99Tcm、90Y和177Lu标记的奥曲肽与SSTR2有较强的亲和力。111In或99Tcm标记的生长抑素类似物可以用来定位诊断神经内分泌肿瘤，而90 Y和177Lu标记的生长抑素类似物则可以治疗神经内分泌肿瘤。国外学者积极倡导PPRT作为转移和不能手术神经内分泌肿瘤的首选方法。
国外PPRT已有30年的历史。最初用大剂量111In-DTPA0-octreotide治疗转移的神经内分泌肿瘤，累积剂量高达20～100GBq。虽然取得了一定的疗效，但是出现了一定的并发症如白血病和骨髓增生异常综合征，因此总结出111In物理性质不适合用于治疗。目前在治疗中运用较多的是90Y标记的生长抑素类似物90Y-DOTA0-Tyr3-octreotide，其主要不良反应是肾毒性和血液毒性。与90Y相比，177 Lu更适合较小的病变，组织内射程为2mm。荷兰Erasmus医学中心使用177Lu-DOTA0-Tyr3-octreotide治疗了504例神经内分泌肿瘤患者，对其中131例进行了疗效评价，完全缓解（complete response，CR）3例（2%），部分缓解（partial response，PR）32例（26%），好转（minimal response，MR）24例（19%），稳定（stable disease，SD）44例（35%），进展（progressive disease，PD）22例（18%），常见不良反应仍然是血液毒性，少数病人可发生可逆性的肝毒性。但是PPRT在国内的应用较晚，在整个神经内分泌肿瘤的治疗中，病例数较少。如果该方法能得到广泛应用，将成为治疗不能手术和转移的胰腺神经内分泌肿瘤患者的首选方法。主要限制放射性剂量的重要脏器是骨髓和肾脏。目前仍需大样本、多中心临床试验加以证实疗效。
（二）控制症状的治疗
1.胰岛素瘤
胰岛素瘤又称胰岛β-细胞瘤，以分泌大量胰岛素而引起发作性低血糖症候群为特性，为器质性低血糖症中较常见的原因。本病约90%以上为胰岛B细胞的良性肿瘤，且90%为单个，也可多发。90%左右的肿瘤位于胰腺内，发生在胰头、体和尾部的各占1／3。患者可通过少食多餐、静脉输注葡萄糖来调节血糖。目前控制胰岛素瘤患者低血糖症状最有效的药物是二氮嗪（氯甲苯噻嗪），其可通过直接作用于β细胞，抑制胰岛素的分泌，调节患者的血糖水平，但是会引起水钠潴留，需要辅以利尿剂治疗。长效SSA（奥曲肽、兰瑞肽）可控制SSTR2阳性的胰岛素瘤患者的症状，但在某些患者中可能会加重低血糖，需谨慎使用和严密监测血糖情况。有研究提示，mTOR抑制剂（雷帕霉素、依维莫司）对转移性胰岛素瘤的低血糖症状具有一定的疗效。糖皮质激素、IFN-α和肽受体放射性同位素治疗对控制低血糖也有一定的效果。此外还可以采取传统的链脲霉素化疗，对于不能耐受链脲霉素毒副作用的患者也可以采用5-FU、表阿霉素、丝裂霉素、IL-2联合用药行动脉灌注化疗和栓塞。目前针对不能完全手术切除及不能耐受手术的胰岛素瘤患者可在超声引导下行针刺注射无水乙醇治疗，也可取得良好的治疗效果。
2.胃泌素瘤
胃泌素瘤因过度分泌胃泌素、进而作用于胃黏膜壁细胞导致胃酸分泌增多，最终引起Zollinger-Ellison综合征（zollinger-ellison syndrome，ZES）。多位于十二指肠或胰腺，包括散发性ZES和遗传性ZES。遗传性ZES，即多发性内分泌腺瘤病Ⅰ型（MEN1），是一种常染色体显性综合征，占到ZES的20%～30%。ZES主要因胃酸分泌过多产生一系列临床表现，包括单发性和多发性十二指肠溃疡、消化道症状、胃食管反流（gastroesophageal reflux disease，GERD）和腹泻。多数患者是因为长期难治的消化道溃疡和（或）胃食管反流最终才得以确诊。H2受体抑制剂（如西咪替丁、雷尼替丁以及法莫替丁等）和PPI（如奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑等），能够控制胃酸过量分泌所引起的Zollinger-Ellison综合征。其中PPI每次给药后作用时间较长，且长期使用安全性良好，是抑制胃酸分泌的首选药物。H2受体抑制剂同样有效，但所需剂量较大。对于部分已手术切除病灶的患者，由于胃底、胃体肠嗜铬样细胞增多，进而分泌过多组胺刺激壁细胞分泌胃酸而使其继续遭受Zollinger-Ellison综合征的困扰，这部分患者需继续使用PPI抑制胃酸分泌。长期使用PPI的患者，应警惕萎缩性胃炎的发生，需每年检测维生素B12的水平。
3.其他功能性pNENs
SSA对于罕见的功能性pNENs（rare functional p-NETs，RFTs）的症状控制显著，尤其是对于胰高血糖素瘤、生长激素瘤和血管活性肽瘤（vasoaetive intestinal peptide tumor，VIP瘤）患者。对于SSA疗效不佳的功能性pNENs患者中，IFN-α单药或与SSA联合治疗可用于控制症状。对于有库欣综合征的患者，应首选肾上腺皮质激素酶抑制剂（如美替拉酮），如效果不佳可考虑肾上腺切除。对于晚期难治性的异位分泌促肾上腺皮质激素释放激素或ACTH的NETs，可使用糖皮质激素受体阻滞剂（如米非司酮）。对于ACTH瘤患者，多巴胺激动剂卡麦角林对抑制异位ACTH分泌也可能有一定疗效。
综上所述，控制症状应首选SSA（酌情联合或不联合IFN），针对不同激素可使用相应的拮抗剂抑制其分泌。对转移性胰岛素瘤，可采用依维莫司以及肽受体放射性同位素治疗作为控制症状的二线治疗。
三、预后评估
pNENs均具有恶性潜能，影响肿瘤预后的因素包括肿瘤大小、发病部位、病理类型、分化程度及转移情况等。pNENs病程缓慢，应长期随访，建议至少随访7年。
（赵 严 刘占举）