胰腺癌的内科治疗
一、胰腺癌概述
胰腺癌是一种恶性程度很高，诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤，约90%为起源于腺管上皮的导管腺癌。胰腺癌的发病率和死亡率近年来明显上升。国内外的研究表明，大约60%的胰腺癌患者在确定诊断时已发生远处转移，25%患者为局部晚期，不能行根治性切除术，中位生存期仅为6～9月；能够手术切除的仅15%，中位生存期15个月，5年生存率5%左右。
目前，越来越多证据显示，胰腺癌为系统性疾病，单纯依赖手术并不能改善病人生存时间，基于循证医学的多学科综合诊治渐渐成为胰腺癌诊治的核心。肿瘤内科、肿瘤外科、放疗科、影像科和病理科等学科专家共同参与，根据肿瘤的分子生物学特征、病理类型和临床分期等，结合患者的体能状况等进行全面的评估，制定科学、合理的诊疗计划，积极应用手术、放疗、化疗、介入以及分子靶向药物等手段综合治疗，以期达到治愈或控制肿瘤发展、改善患者生活质量、延长生存时间的目的。
二、胰腺癌的诊断
（一）胰腺癌的危险因素
（1）包括
吸烟、肥胖、酗酒、慢性胰腺炎等，接触萘胺及苯类化合物者罹患胰腺癌的风险显著增加。
（2）关于糖尿病与胰腺癌的关系
2015年NCCN胰腺癌指南中明确地指出无论短期或长期（8年以内）糖尿病是胰腺癌的独立危险因素，且指出同时患有胰腺癌及糖尿病的患者生存率明显低于非糖尿病的胰腺癌患者，并且家族性胰腺炎相关基因PRSS1、SPINK1、C1WR，和乳腺—卵巢癌相关基因BRCA1、BRCA2及其通路相关基因PALB2、FANCC、FANGG对胰腺癌有促进作用。
同时，约80%的胰腺癌患者虽有家族史，目前的研究未能发现其相关遗传基因。一级亲属中患有胰腺癌的人数越多，胰腺癌的患病几率越大。因此，我们要收集患者的家族史，尤其是家族性胰腺炎、黑素瘤、胰腺癌、结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌等。
（二）胰腺癌临床表现
胰腺癌的临床表现取决于肿瘤的部位、病程、胰腺破坏的程度、有无转移以及邻近器官累及情况。其临床特点是整个病程短、病情发展快和迅速恶化。多数胰腺癌起病隐匿，早期症状不典型，可以表现为上腹部不适、隐痛、消化不良或腹泻，常易与其他消化系统疾病混淆。
（1）疼痛
常表现为不同程度、不同方式的上腹部或腰背部疼痛，有时以夜间为甚，可以呈束带状分布。
（2）黄疸
不明原因的梗阻性黄疸，进行性加重，多见于胰头部肿瘤。
（3）体重下降
多数患者可以出现不明原因的消瘦、体重下降，往往是短期内体重较快地下降。
（4）厌食、消化不良和腹泻等症状
近期出现不能解释的消化不良症状。
（三）诊断方法的选择
胰腺癌的主要症状均无特异性，对临床上怀疑胰腺癌的患者和胰腺癌的高危人群，应首选无创性检查手段进行筛查，如血清肿瘤标志物、超声、CT或MRI等。肿瘤标志物联合检测结果与影像学检查结果相结合，可提高阳性率，有助于胰腺癌的诊断和鉴别诊断。
1.肿瘤相关抗原
CA19-9可异常表达于多种肝胆胰疾病及恶性肿瘤患者，虽非肿瘤特异性，但血清CA19-9的上升水平仍有助于胰腺癌与其他良性疾病的鉴别。作为肿瘤标志物，CA19-9诊断胰腺癌的灵敏度为79%～81%，特异度为82%～90%。CA19-9水平的监测亦是判断术后肿瘤复发、评估放化疗效果的重要手段。
3%～7%的患者为Lewis抗原阴性血型结构，不表达CA19-9，故此类胰腺癌患者检测不到CA19-9水平的异常。某些良性疾病所致的胆道梗阻或胆管炎患者，亦可导致CA19-9水平的升高，故在黄疸缓解后对CA19-9的检测更有意义，以其作为基线值也更为准确。
2.其他肿瘤标志物
癌胚抗原、CA50及CA242等联合应用有助于提高诊断率。
3.腹部超声
作为筛查手段，可对梗阻部位、病变性质等做出初步评估。由于受胃肠道气体的干扰和操作者技术及经验水平的影响，灵敏度及特异度不高，诊断价值有限。超声造影技术可用于胰腺癌的早期诊断。详见本书有关章节。
4.胰腺CT
对疑有胰腺肿瘤患者是首选影像学检查方法。针对胰腺肿瘤应设置特别扫描参数，对全腹部行对比剂增强扫描，包括薄层（＜3mm）、平扫、动脉期、实质期、门静脉期及三维重建等，以准确描述肿瘤大小、部位、有无淋巴结转移特别是与周围血管的结构关系等。详见本书有关章节。
5.胰腺MRI
与CT同等重要，参数要求同上。在排除及检测肝转移病灶方面，灵敏度及特异度优于CT。详见本书有关章节。
6.内镜超声（EUS）
可以判断胰腺病变与周围组织结构的关系，引导对病变采取穿刺活检、引流等诊治操作。一个来自两个中心，纳入了317例患者的回顾性研究发现，EUS-FNA的敏感度达到97%。对不能手术切除，也没有姑息手术指征的胰腺癌或壶腹周围癌患者，拟行化疗和放疗时，行细针穿刺获取细胞学检查是必要的。对有手术切除可能的患者一般不行此检查。因为细针穿刺有可能导致癌细胞在腹腔内的播散。
7.PET-CT
不可替代胰腺CT或MRI，作为补充，主要价值在于辨别“胰腺占位”的代谢活性，在排除及检测远处转移方面具有优势。对于原发病灶较大、疑有区域淋巴结转移及CA19-9显著升高的患者，推荐应用。详见本书有关章节。
8.腹腔镜探查
不建议常规应用。对于瘤体较大、疑有腹腔种植或远处转移的患者，可行腹腔镜探查，以避免不必要的开腹探查。
三、胰腺癌的治疗
目前根本的治疗原则仍然是以外科手术治疗为主（具体参见第五章相关部分），结合内科治疗、放化疗等综合治疗。
内科治疗原则根据综合诊治的原则，应进行多学科讨论评估，包括患者全面体能状况、肿瘤分期及肿瘤标志物，制定合理的内科治疗计划。
（一）术后辅助治疗
与单纯手术相比，术后辅助化疗具有明确的疗效，可以防止或延缓肿瘤复发，提高术后长期生存率，因此，积极推荐术后实施辅助化疗。术后辅助化疗方案推荐氟尿嘧啶类药物（包括替吉奥胶囊以及5-FU／LV）或吉西他滨（GEM）单药治疗；对于体能状态良好的患者，可以考虑联合化疗。
推荐：
（1）替吉奥胶囊（S-1）单药，每周期第1天至第28天，口服80～120mg／d，每6周重复，给药至6个月（Grade A）。
（2）吉西他滨单药，每周期第1、8、15天，静脉输注1 000mg／m2，每4周重复，给药至6个月（Grade A）。
（3）5-FU／LV，每周期第1～5天，每日静脉输注亚叶酸钙20mg／m2，5-FU 425mg／m2，每4周重复，给药至6个月（Grade A）。(https://www.daowen.com)
（4）部分体力状态较好的患者，可采用含吉西他滨和（或）替吉奥胶囊的联合化疗方案（Grade C）。
（5）参加临床研究。
（二）新辅助治疗
对于可能切除的胰腺癌患者，如体能状况良好，可以采用联合化疗方案或单药进行术前治疗，降期后再行手术切除。通过新辅助治疗不能手术切除者，即采用晚期胰腺癌的一线化疗方案。
推荐：体能状况较好（ECOG评分0～1分）的患者，可采用联合化疗方案（Grade C）。
（三）不可切除的局部晚期或转移性胰腺癌的治疗
对于不可切除的局部晚期或转移性胰腺癌，积极的化学治疗有利于减轻症状、延长生存期和提高生活质量。
1.对体能状况良好者一线治疗推荐的治疗方案
（1）化疗方案
①吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇：每周期第1、8、15天给予白蛋白结合型紫杉醇125mg／m2，GEM 1 000mg／m2，每4周重复1次（Grade A）。
②FOLFIRINOX方案：每周期第1天，静脉注射奥沙利铂85mg／m2，伊立替康180mg／m2，亚叶酸钙400mg／m2，5-FU400mg／m2，之后46h持续静脉输注5-FU 2 400mg／m2，每2周重复（Grade A）。
③吉西他滨单药：GEM 1 000mg／m2，每周1次，连续给药7周，休息1周，之后连续3周，休息1周，每4周重复（Grade A）。
④吉西他滨+替吉奥胶囊：每周期第1天和第8天，静脉注射GEM 1 000mg／m2；第1～14天，口服S-1 60～100mg／d，每日2次，每3周重复（Grade A）。
⑤替吉奥胶囊单药：每周期第1～28天，口服S-180～120mg／d，每日2次，每6周重复（Grade A）。
⑥其他方案：吉西他滨+卡培他滨（GradeB）；吉西他滨+顺铂（特别是对于可能为遗传性肿瘤的患者）（Grade B）；固定剂量率吉西他滨、多西他赛、卡培他滨（GTX方案）；氟尿嘧啶+奥沙利铂（例如：5-FU／LV／奥沙利铂或CapeOx）。
（2）化疗联合分子靶向药物治疗
①吉西他滨+厄洛替尼：第1、8、15、22、29、36、43天静脉给予GEM 1 000mg／m2，休息1周，为第1周期；第2周期开始，第1、8、15天给药，每4周重复。厄洛替尼每日口服100mg／d（Grade A）。
②尼妥珠单抗+GEM：GEM 1 000mg／m2，静脉滴注30min，每周1次（第1、8、15天，每3周重复）和尼妥珠单抗（固定剂量为400mg，每周1次，静脉滴注30min）。
（3）推荐参加临床研究。
2.对体能状况较差者一线治疗推荐的治疗方案
（1）吉西他滨单药：给药方法同上。
（2）氟尿嘧啶类单药：替吉奥胶囊（Grade A）、卡培他滨（Grade B）或持续灌注5-FU（Grade B），给药方法同上。
3.对体能状况良好者二线治疗推荐的治疗方案
（1）首选参加临床研究。
（2）既往未接受吉西他滨化疗的患者首选吉西他滨为基础的化疗。
（3）对于一线接受以吉西他滨为基础化疗的患者，二线治疗可选择以氟尿嘧啶类药物为基础的化疗方案，包括替吉奥胶囊单药、卡培他滨单药、5-FU／LV／奥沙利铂、替吉奥胶囊／奥沙利铂或卡培他滨／奥沙利铂；对于术后发生远处转移者，若距离辅助治疗结束时间＞6个月，除选择原方案全身化疗外，也可选择替代性化疗方案。
4.对体能状况较差、不能耐受及不适合化疗者二线治疗推荐的治疗方案
（1）欧美学者开展的随机对照研究表明，二线化疗比最佳支持治疗（BSC）更有效，因此推荐进行二线化疗（Grade B）。
（2）可选择吉西他滨或氟尿嘧啶类为基础的单药化疗。
（3）最佳支持治疗（BSC）。
（四）综合治疗
胰腺癌由于恶性程度高，手术切除率低，预后不良。尽管手术仍然是首要的治疗方法，但由于胰腺癌常常发现较晚，已丧失根治的机会，因此需要对胰腺癌进行综合治疗。胰腺癌同大多数肿瘤一样，还没有一种高效和可完全应用的综合治疗方案。现在的综合治疗仍然是以外科治疗为主，放疗、化疗为辅，并在探讨结合免疫和分子等生物治疗的新方法。详见本书相关章节。
1.放射治疗
胰腺癌是对放疗敏感性较低的肿瘤。
2.介入治疗
由于胰腺癌的供血多为乏血供和多支细小动脉供血等特征，介入治疗效果有限，推荐证据不足，可以采取超选择性供血动脉灌注化疗或栓塞做特殊治疗；对肝转移性病变可根据供血特征分别行供血动脉灌注化疗或化疗栓塞；但尚缺乏高级别的循证医学证据，需要进行大样本多中心临床研究以明确介入治疗的指征和意义。
3.生物治疗
当前胰腺癌治疗有一定的难度，基因与免疫治疗可能成为其治疗的新方向。
①基因治疗：多数仍然停留在临床前期，少有进入临床Ⅰ期或Ⅱ期试验。②免疫治疗：应用免疫制剂，增强机体的免疫功能，是综合治疗的一部分。
4.其他疗法
胰腺癌属于对放化疗敏感性低的低氧性肿瘤，但对热敏感性较高。近年来由于技术上的改进，使得温热疗法得到了应用。常用的温度是44℃，但还需对加温和测温方法加以改进。
（五）姑息治疗与营养支持
提高胰腺癌患者的生活质量是姑息治疗的重要目标。对于胰腺癌终末期患者应给予姑息治疗，其目的是减轻临床症状和提高患者生活质量。终末期肿瘤患者的症状可以大致归为两类：一类是疼痛，包括肿瘤引起的癌痛和器官累及引起的其他疼痛，如消化道中胆道梗阻引起的痉挛痛等；另一类是乏力相关症状，主要是由于营养摄入不足或代谢异常引起的营养不良。疼痛是胰腺癌最常见的症状之一，疼痛控制良好也是患者体能状况较好的标志之一。在明确疼痛的原因和排除外科急症疾病后，要明确是否为癌痛。如考虑是癌痛者，根据WHO三阶梯镇痛的五大原则予以足量镇痛。
营养不良甚至恶液质在胰腺癌终末期患者中极为多见。应首先对患者进行恶液质的诊断与分期：恶液质前期，即体重下降≤5%并存在厌食或糖耐量下降等；恶液质期，即6个月内体重下降＞5%，或基础BMI＜20者体重下降＞2%，或有肌肉减少症者体重下降＞2%；难治期，即预计生存＜3个月，PS评分低，对抗肿瘤治疗无反应的终末状态。在判定全身营养状况和患者胃肠道功能状况基础上制订营养治疗计划。生命体征平稳而自主进食障碍者，如患者有意愿时应予营养治疗，其中有胃肠道功能者以肠内营养为主。无胃肠道功能者可选择胃肠外营养，一旦肠道功能恢复，或肠内营养治疗能满足患者能量及营养素需要量，即停止胃肠外营养治疗。营养治疗同时应监测24h出入量、血电解质、有无水肿或脱水等。生命体征不稳和多脏器衰竭者原则上不考虑系统性的营养治疗。
四、胰腺癌预后
迄今，胰腺癌的预后仍然很差，被国际医学界列为“21世纪的顽固壁垒”。有报道5 000例胰腺癌患者确诊后的平均存活时间仅为6个月。其中手术时见胰腺癌肿仍限于胰腺内者仅约占10%，但全部在26个月内死亡。对直径小于2cm的小胰腺癌行根治性切除后，其5年生存率为19%～41%。但由于临床确诊者大多数属于肿瘤的中晚期，手术切除率只有10%～20%，术后5年生存率为5%～20%。国内报道术后平均生存17.6个月。因此，如何早诊断、早治疗，提高治愈率，仍然是十分迫切的课题。
（赵 严 刘占举）