胰腺内分泌障碍的临床介入治疗
一、概述
本节所指胰腺内分泌障碍不包括胰腺胰岛分泌亢进所致低血糖代谢性疾病，主要是指胰腺神经内分泌肿瘤（pNENs），也称胰岛细胞瘤，约占原发性胰腺肿瘤的3%，年发病率不足百万分之一。根据是否有激素过量分泌导致的临床症状，分为功能性和非功能性两类，无功能性pNENs占75%～85%，功能性pNENs常见的有胰岛素瘤和胃泌素瘤，胰岛素瘤一般位于胰腺，而胃泌素瘤多见于十二指肠或胰腺。
大部分pNENs是散发和无功能性的，多因肿瘤局部压迫症状或体检时发现，部分因肝脏及其他部位的转移，进一步检查发现原发pNENs病灶。功能性常表现为激素相关的症状，如低血糖、多发性消化性溃疡、腹泻等，临床上通常较早发现。少部分患者有遗传性神经内分泌肿瘤综合征的表现，如多发性神经内分泌肿瘤Ⅰ型（MEN-1）和Von Hippel-Lindau综合征（VHL），这类患者一般较年轻，家族中或本人也有其他神经内分泌肿瘤的病史。
二、围手术期处理
（一）术前诊断
包括定性诊断和定位诊断两个方面。
1.定性诊断
明确病变的性质：常用的是穿刺活检。但对可切除者，可不要求。常用的血清学指标有嗜铬粒蛋白A（CgA）和神经元特异性烯醇化酶（NSE）。两者的异常升高提示有神经内分泌肿瘤可能。功能性pNENs依据激素分泌的相关症状和血清激素的水平，可判断肿瘤的功能状态，并指导对症治疗。影像学检查如增强CT和MRI对pNENs有重要价值，多表现为动脉早期强化的富血供病灶（图2-10-1，图2-10-2）。
图2-10-1 无功能胰腺内分泌肿瘤CT表现
A为胰腺横断面平扫，未见明显异常密度影；B为实质CT增强图像，动脉期于胰体部见一类圆形明显强化灶（白箭）。
图2-10-2 功能性胰腺内分泌肿瘤CT表现
A、B为CT平扫，胰头见一边界较清的低密度肿块，肿块内部可见点状高密度钙化影，肝内胆管扩张明显；C、D为动脉期CT增强，可见肿块明显不均匀强化，胰体尾部萎缩伴胰管均匀扩张。
2.定位诊断
对pNENs的手术治疗是关键，定位诊断除明确原发肿瘤的部位，同时评估肿瘤周围淋巴结及是否有远处转移。常见手段包括：
（1）胰腺增强CT和（或）MRI。
（2）内镜超声检查。
（3）生长抑素受体显像和68Ga-PET-CT。
（4）经皮经肝穿刺脾静脉分段取血。
（5）DSA动脉造影。
（6）术中超声检查和造影。
（二）术前评估
（1）排除遗传性综合征如MEN-1、Von Hippel-Lindau综合征，这些遗传病需要特殊术前准备、治疗和随访策略。
（2）仔细评估原发灶，如肿瘤局部侵犯的范围、与周围脏器的关系、有无淋巴结转移、是否存在远处转移和激素的分泌状态。
（3）评估患者手术获益比，制定个体化的方案。依据神经内分泌肿瘤的自然病程及生长相对缓慢的生物学行为，如手术风险超过获益，应放弃手术。术前检查血清CgA和NSE，血清CgA能反应肿瘤是否转移、复发，对预后评价也重要；NSE对G3级肿瘤的随访有重要价值。
（三）术前处理
除常规的术前准备外，针对功能性pNENs患者，术前还应检测血清激素水平，并控制相应症状，如采用葡萄糖滴注控制低血糖，质子泵抑制剂控制腹泻和溃疡出血，生长抑素控制腹泻和水电解质失衡，胰高糖素瘤者采用小分子肝素抗凝。合并类癌综合征者麻醉前静脉输注短效生长抑素防止类癌危象。
三、治疗
（一）原发灶治疗
1.外科手术切除
2.局部进展期和转移灶手术切除(https://www.daowen.com)
（1）局部晚期或转移性G1／G2级无功能pNENs，为预防或治疗出血、急性胰腺炎、黄疸、消化道梗阻等严重并发症，可行姑息性原发灶切除术。
（2）功能性pNENs减瘤术：功能性pNENs减瘤（病灶切除＞90%，含转移灶）有助于控制激素分泌，缓解激素过量的相关症状。减瘤时应尽可能保留正常的组织和脏器。
（3）无功能性肿瘤的减瘤术：功能转移性pNENs，如仅存在不可切除的肝转移灶，原发灶切除可能有利于对肝转移灶的处理。
3.家族性神经内分泌肿瘤综合征患者胰腺病灶
合并MEN-1和Von Hippel-Lindau综合征，因其胰腺内常存在多个病灶，术前需仔细判断手术时机及方式。术中需结合超声检查，尽可能发现所有病灶。推荐施行远端胰腺切除+胰头部的病灶剜除术，以尽量保留一部分胰腺功能。
4.胆囊切除术
进展期患者手术后，若需要长期接受长效生长抑素治疗，建议同时切除胆囊，以减少患胆汁淤积和胆囊炎的风险，尤其是原来已经合并胆囊结石者。
（二）原发及转移灶内科治疗
1.生长抑素类药物
其客观有效率不到10%，疾病控制率可达50%～60%。大量回顾性研究以及随机的前瞻性研究表明：生长抑素类药物对于进展缓慢的G1／G2期和生长抑素受体阳性的G3治疗有效且不良反应较小。
2.分子靶向药物
前瞻性临床研究研究表明：舒尼替尼和依维莫司对晚期和转移性病灶的疗效及耐受性较好。舒尼替尼是多靶点酪氨酸激酶抑制剂；依维莫司是口服的雷帕霉素靶蛋白（roTOR）抑制剂，两者均可显著延长无肿瘤进展生存期。
3.静脉化疗
链脲霉素联合5-FU和（或）表阿霉素治疗G1／G2的证据最为充分，客观有效率为35%～40%。近期小样本回顾性研究提示，替莫唑胺单药或联合卡培他滨对转移性病灶也有一定疗效。5-FU或卡培他滨，联合奥沙利铂或伊立替康等方案可以作为二线治疗的选择。
（三）原发及转移介入治疗
1.理论基础
pNENs明确诊断时大多数已经发生了转移，根治切除率很低。与胰腺癌不同，pNENs一般生长缓慢、恶性度相对较低，预后较好，其转移常局限于肝脏，常为多发、弥漫性改变。针对肝转移进行姑息治疗仍然能够明显改善预后，但肝切除率仅为10%。肝转移灶血供丰富且主要由肝动脉供血，是经肝动脉化疗或栓塞治疗的适应证。
绝大多数pNENs肝转移灶的血供比较丰富，且主要来源于肝动脉，而正常肝脏组织的供血主要来源于门静脉，是经动脉化疗或栓塞治疗的理论基础。主要禁忌证包括门静脉主干完全闭塞、肝功能衰竭、肝脓肿和有胆肠吻合手术史。
2.适应证及禁忌证
胰腺原发肿瘤和肝外转移灶的存在，以及内肿瘤负荷＞75%均不构成肝动脉化疗栓塞（TACE）治疗的禁忌证。Kamat等研究了TACE对肝内肿瘤负荷＞75%的肝转移癌的治疗效果，结果表明：影像学有效率为82%，临床有效率65%，PFS和OS分别达9.2个月和17.9个月，均显著高于黑色素瘤或胃肠道间质瘤肝转移。
3.肝内广泛转移
应行分次栓塞，以避免急性肝功能衰竭和严重并发症。对于pNENs肝转移，经肝动脉介入治疗有TACE、单纯肝动脉栓塞（TAE）和单纯化疗药物灌注（TAI或TACP）3种方式，何种方式效果更好目前尚无明确结论。化疗对pNENs有效，而对类癌基本无效。肝动脉栓塞后会导致肿瘤细胞缺血缺氧，对化疗药物的敏感性增加，因此有人认为对pNENs肝转移，TACE在理论上优于TAE。Gupta等研究了123例pNENs肝转移患者，包括69例类癌和54例胰岛细胞瘤，结果对类癌肝转移，TAE的治疗效果优于TACE（图2-10-3）。
图2-10-3 功能性胰腺内肿瘤巨大肝转移
A、B为动脉内栓塞前后血管造影，肿瘤血管明显消失；C为3月后CT随访，瘤体内碘化油沉积良好；D为4年后随访，肿瘤消失。
4.胰岛细胞瘤
TACE有效率和患者生存期均优于TAE。文献报道的栓塞剂种类繁多，包括300～500lxm PVA微粒或Embosphere栓塞微球、明胶海绵颗粒，甚至NBCA、ONYX胶等，一般栓塞2～3疗程达到最佳治疗效果。
Vogl等比较了单用丝裂霉素C与丝裂霉素C联合吉西他滨两种方案动脉灌注治疗pNENs肝转移的效果，平均疗程10次，认为两者均能缓解临床症状和延长生存期，联合方案的效果更好。对于血供丰富的pNENs肝转移，采用类似肝癌方法也能提高TACE疗效。
大多数pNENs肝转移以实质期肿瘤染色为主，无明显增粗的肿瘤供血动脉，加强栓塞的作用有限。弥漫肝转移者、一般状况较差，出于保护肝功能、减少并发症和治疗原发病灶的目的，仅进行了动脉灌注化疗，TACE病例不多，栓塞剂以碘油化疗乳剂为主，未使用微粒加强栓塞。
近年来，使用放射性微球（如TheraSphere和SIR-Sphere）进行放疗栓塞治疗肝转移癌取得了较好的效果。King等使用SIR-Sphere配合肝动脉灌注5-FU治疗34例不可切除的pNENs肝转移患者，3个月时临床有效率为55%，6个月时为50%，影像改善率为50%，OS达29.4±3.4个月。但放射性微球价格昂贵、不易获得，目前应用十分有限。
（四）其他肿瘤消融技术
如经皮射频消融、冷冻消融、无水乙醇注射等对pNENs肝转移的治疗也有少量病例报道，但这些技术只适用于较大的肝转移灶、一次治疗病变数目有限，主要用于TACP或TACE技术的补充，包括粒子置入等其他技术。
（谢晓云）