胰腺癌干细胞治疗

胰腺癌干细胞的治疗的目的是，选择性阻断其信号通路的关键靶点，促使CSCs分化或诱导其凋亡，这种特异性分化和消除治疗，有望从源头上控制肿瘤的复发和转移。此外，CSCs特异性表面标志也是潜在的治疗靶标。

一、PCSCs自我更新途径治疗

PCSCs中存在Shh途径激活，与正常胰腺上皮细胞相比，该表型PCSCs中Shh mRNA表达增加46倍，而未分选的肿瘤细胞仅增加4倍。因此，针对Shh途径的治疗有可能对胰腺癌的治疗有益。转录因子神经胶质细胞瘤相关抗原-1（glioma-associated antigen-1，Gli-1）介导了Shh途径激活，针对Gli1mRNA的3非编码区（3untranslated region，3UTR）可有效抑制胰腺癌细胞增殖和诱导其凋亡。Feldmann等发现，裸鼠移植瘤经过盐酸吉西他滨治疗后，ALDH表达明显增高，联合应用Shh抑制剂环杷明（cyclopamine）后，ALDH减少三分之二。这表明Shh途径被抑制后，PCSCs自我更新受抑制。但单独环杷明治疗并不能完全废除其致瘤性，说明PCSCs中还存在其他信号途径的激活并参与其自我更新。

雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信号途径对维持CSCs的自我更新是必需的。p70s6激酶是mTOR下游的靶基因，其激活被认为是该通路激活的可靠标志，p70s6激酶活化后可磷酸化其下游的核糖体S6蛋白（s6ribosomal protein，s6rp）。Maeller等分析胰腺癌组织s6rp的磷酸化状态，发现包括CD PCSCs在内的少部分胰腺癌细胞中mTOR途径激活。于是他们应用Shh途径抑制剂（环杷明／CUR199691）和roTOR阻断剂雷帕霉素及盐酸吉西他滨治疗胰腺癌。结果显示三联治疗可在体内外清除CD133+和CD44+CD24+ESA+细胞，还可以清除SP细胞，并且荷瘤鼠可以耐受三药联用，其生存期显著延长。而单独应用环杷明或帕霉素或加盐酸吉西他滨虽然都可以导致CD133+下降，但都不足以清除PCSCs。此外，他们还发现三联药物治疗还可以针对mPCSCs。单独给予盐酸吉西他滨或雷帕霉素或二者联用都不能显著减少胰腺癌细胞的迁移性，单独使用环杷明虽然可以显著降低其迁移能力，但必须和盐酸吉西他滨联用才能完全废除其迁移性。流式分析术发现，给予盐酸吉西他滨后同样导致CD133+CXCR+mPCSCs富集，而只有环杷明和盐酸吉西他滨联用或三联治疗才能完全清除CD133+CXCR+亚群。体内实验表明，盐酸吉西他滨预处理过的胰腺癌细胞在免疫缺陷小鼠体内表现出明显的转移；而环杷明预处理的细胞转移减少；盐酸吉西他滨和环杷明二联预处理进一步减少；三联处理后，不能成瘤及发生转移。

二、特异性miRNAs的治疗

受p53调控的miR-34，其靶蛋白是Notch通路蛋白和Bcl-2，它在CSCs的维持和生存中也可能起作用。Ji等发现，p53突变的人胰腺癌细胞系MiaPaCa2来源的CD44+／CD133+细胞高表达Notch／Bcl-2，而miR-34表达缺失。重建miR-34的表达不仅可以下调胰腺癌细胞中Bcl-2和Notchl／2的表达，还诱导其凋亡和细胞周期阻滞，增强放、化疗敏感性，并显著抑制肿瘤的克隆形成和侵袭，其致瘤性也显著下降，流式分析术检测发现CD44+／CD133+细胞减少87%。该结果显示miR-34可能通过下调Bcl-2和Notch而在PCSCs的自我更新和（或）细胞命运决定中起重要作用。因此，对于缺乏p53、miR-34的胰腺癌重建miR-34的表达可能具有重要意义。另外，针对ZEB1-miR-200反馈环的治疗对胰腺癌而言可能是有效的治疗途径。(https://www.daowen.com)

三、表面标志物的靶向性治疗

Salnikov等应用针对PCSCs标志物-上皮黏附分子（EpCAM）的双特异性抗体EpCAMxCD3能明显地延缓胰腺癌细胞株BxPC3移植瘤在SCID鼠上的生长。提示PCSCs表面标志物的靶向性治疗也值得进一步研究。

四、EMT-PCSCs的治疗

由于PCSCs本身即可能表现为间质表型，且分化相对成熟的癌细胞和PCSCs可能通过EMT和MET过程相互转化，因此发现与CSCs和EMT相关的分子信息有助于开发新的针对CSCs和EMT的药物，逆转其间质表型将有助于增强其对传统治疗的敏感性。

此外，胰腺癌富含基质成分，且处于低氧状态，间质分化和低氧微环境都参与了胰腺癌的放化疗耐受。并且低氧可以富集CSCs，并促进CSCs“干性”的维持和阻止其分化。因此，肿瘤微环境尤其是低氧微环境对PCSCs及治疗的影响也值得进一步深入研究。