第一节 概 述
一、流行病学及危险因素
胰腺癌是致死性高、预后差的一种恶性肿瘤。早期胰腺癌一般无任何特异性症状，且缺乏特异性的诊断方法，因此胰腺癌首诊时一般已为晚期；其次胰腺癌具有高侵袭性的特点，易侵犯神经、血管，且易出现远处转移，因此较少患者能在首诊时即进行根治性手术；此外胰腺癌对传统的化疗、放疗、靶向治疗敏感性较差。
美国最新流行病学统计表明，虽然胰腺癌发病率不及肺癌及其他消化系统恶性肿瘤，但胰腺癌在男性和女性的癌症病死率中均位列第四。胰腺癌5年生存率小于8%。患者首诊时，仅10%～20%适合立即行根治性手术，其余多为局部晚期、不可手术的胰腺癌患者；而在可立即行手术的患者中，其5年生存率为15%～25%。此外，胰腺癌病死率也逐渐增高，其中男性胰腺癌的病死率以0.3%增长率逐年增高。在中国，男性及女性的胰腺癌发病率及病死率均在逐年增长，且男性的病死率及发病率在近10年分别以1.2%和1.3%增长率上升。
目前研究证实，胰腺癌的发病存在一定的危险因素。肥胖和缺少运动可增加胰腺癌的发病率。一些饮食习惯，包括摄入过多饱和脂肪、红肉及加工过的肉类食物以及较少摄入新鲜蔬果，均会增加胰腺癌发病风险。此外，重度酗酒提高胰腺癌的发病风险，因其与慢性胰腺炎的发病密切相关，而慢性胰腺炎患者的发病风险为非慢性胰腺炎患者的10倍；但轻至中度饮酒与胰腺癌发病无明显相关性。糖尿病也是胰腺癌发病的危险因素，长期糖尿病患者的胰腺癌发病风险较非糖尿病患者的发病风险高2倍。约10%胰腺癌患者具有家族史。一些遗传性疾病，如Peutz-Jeghers综合征，因STK11基因突变所致，可显著增加胰腺癌的风险。此外，其他基因突变，如BRCA2、BRCA1、CDKN2A、ATM、PRSS1、MLH1和PALB2均与胰腺癌的发病有一定的相关性。
二、胰腺癌化疗、放疗和介入治疗的发展过程
先前一些前瞻性研究奠定了化疗在可切除胰腺癌术后辅助性治疗中的重要地位。ESPAC-1证实术后接受氟尿嘧啶的患者的预后明显优于未接受治疗的患者（中位生存期：20.1个月vs 15.5个月，P＜0.001）。CONKO-001表明术后接受吉西他滨化疗的患者较仅接受手术患者可明显获益（中位生存期：22.8个月vs 20.2个月；中位疾病无进展生存期：13.4个月vs 6.9个月）；同时前者的10年总体生存率明显高于后者（12.2%vs 7.7%）。ESPAC-3比较了吉西他滨与氟尿嘧啶+亚叶酸的效果，发现两组生存率差异无统计学意义。ESPAC-4研究表明接受吉西他滨+卡培他滨化疗的患者的中位生存期长于单纯接受吉西他滨的患者的中位生存期（28.0个月vs 25.5个月，P=0.032）。这些药物目前均作为术后辅助性化疗的标准方案。此外，JASPAC-01发现S-1（5-FU衍生物，口服5-FU化疗药物）的疗效不劣于单药吉西他滨，两者2年生存率分别为70%和53%。对于转移性胰腺癌，ACCORD-11研究证实FOLFIRINOX较单药吉西他滨，可明显提高中位生存期（11.1个月vs 6.8个月，P＜0.001）和疾病无进展生存期（6.4个月vs 3.3个月，P＜0.001），但值得注意的是，FOLFIRINOX的胃肠道及血液毒副反应发生风险较高，因此需谨慎使用。MPACT研究提示吉西他滨+白蛋白紫杉醇较吉西他滨可明显改善预后。
放疗多用于局部晚期胰腺癌，且常与化疗联合，发挥协同作用。目前的临床研究结果在比较放化疗与化疗的疗效上，未达成共识。最近的FFCD-SFRO研究中，比较同步放化疗（60Gy+氟尿嘧啶、顺铂）+序贯吉西他滨化疗和单药吉西他滨化疗，发现前者的中位生存期不及后者，且同步放化疗组的不良反应发生率较高，其可能原因是同步放化疗组剂量过高。但ECOG比较了吉西他滨+调强放疗（50.4Gy）与吉西他滨治疗局部晚期胰腺癌的疗效，表明前者的中位生存期长于后者（11.1个月vs 9.2个月，P=0.04）。综上，放化疗或单纯化疗均可作为局部晚期不可手术胰腺癌的首选治疗方法。目前，随着放疗技术的发展，立体定向放射治疗（stereotactic body radiation therapy，SBRT）在胰腺癌治疗中应用越来越广泛。先前的研究已表明SBRT联合化疗可达到较好的降期效果，提高病理缓解率，同时与化疗等联合后，可很好地改善患者的预后。早期单次SBRT（25Gy／f）治疗局部晚期胰腺癌，可获得很好的1年局部控制率（＞84%），且1年总体生存率为21%～50%，同时急性不良反应小，但晚期2～4级不良反应发生率较高（33%～47%）。最近一项SBRT（33Gy／5f）联合吉西他滨的Ⅱ期研究表明，患者中位生存期为13.9个月，1年局部无进展生存率为78%，绝大部分患者疼痛症状明显缓解，且4名患者后续接受手术，均达到R0切除及淋巴结无转移的效果。此外，SBRT还可用于临界可切除胰腺癌的新辅助治疗。对于临界可切除胰腺癌，SBRT联合的目的在于降低肿瘤负荷、缩小肿瘤体积、降低局部复发风险，以便行手术治疗。单纯化疗术后局部复发率达13%～33%，而放疗联合化疗可使局部复发率降低7%～16%。最新研究提示，SBRT（25～30Gy／5f）联合GTX（吉西他滨+紫杉醇+希罗达）或FOLFIRINOX治疗后，51%临界可切除胰腺癌患者可接受手术，其中97%达到R0切除，7%病理完全缓解，接受手术的这些患者的中位生存期为34个月。同时另一项研究联合SBRT（25～33Gy／5f）和吉西他滨为基础的化疗，也获得了较好的预后。目前SBRT已被ASCO和NCCN指南纳入作为局部晚期胰腺癌的治疗方法。
介入治疗在肝脏已应用得非常普遍，且疗效已被公认。但介入治疗在胰腺癌的治疗中仍处于起步阶段，且应用较少。胰腺癌的介入治疗包括射频消融术、冷冻消融术、微波消融术、不可逆电穿孔（纳米刀）、高能聚焦超声、经动脉化疗药物灌注术等。由于介入治疗适合于局部晚期不可手术或转移性胰腺癌，因此治疗目的仅为姑息减症，而非根治性治疗。因此，与姑息性手术相比，介入治疗创伤小。就射频消融术而言，最早的动物实验开展于1999年。随后的动物实验发现，术后动物的死亡率约25%。其主要原因是所使用的温度过高（均高于90℃）。后续的研究表明，医源性的胰腺或周围正常组织的损伤可通过一些保护性措施去预防：
①消融温度低于90℃；
②为保证消融范围有安全的边界且远离大血管和正常器官，可以用冷0.9%氯化钠溶液隔绝热量传递；
③对于较大体积的肿瘤，可以将治疗分为多步完成。
三、胰腺癌治疗方法的优缺点及发展趋势
化疗的优势在于可以通过药物杀伤循环中或其他器官和组织中的微转移的肿瘤细胞。但由于胰腺癌的肿瘤基质乏血供，因此化疗药物无法较好地进入肿瘤内部杀伤肿瘤细胞；同时由于肿瘤细胞免疫原性差，即使化疗药物杀死肿瘤细胞，其抗原也较难激活机体抗肿瘤免疫。
目前化疗的发展趋势是研发更好的药物传递系统，提高肿瘤内化疗药物的浓度。目前纳米技术已被用于研发胰腺癌化疗药物传递系统，如纳米微粒等载体。这些纳米载体可以提高药物的特异性并降低毒副反应，同时提高药物的溶解率和循环中的血药浓度。尤其是白蛋白结合的紫杉醇纳米载体在动物模型中，被证实通过抑制肿瘤基质、同时降低胞核嘧啶核苷脱氨酶的活性（该酶可使吉西他滨失活），从而提高吉西他滨的疗效。随后针对转移性胰腺癌的Ⅲ期临床研究证实，白蛋白紫杉醇联合吉西他滨较单药吉西他滨相比，可显著提高总体生存期（8.5个月vs 6.5个月）和疾病无进展生存期（5.5个月vs 3.7个月），促使FDA在2013年批准白蛋白紫杉醇应用于胰腺癌治疗。除此之外，其他一些纳米微粒，包括碳纳米管、脂质纳米微粒、金属纳米微粒、磁性纳米微粒等所承载的吉西他滨、西妥昔单抗、紫杉醇等药物，均在体外和动物模型内，很好地抑制胰腺癌细胞的增殖。目前另一项关于脂质体伊立替康治疗转移性胰腺癌的Ⅲ期临床研究表明，接受脂质体伊立替康联合5-FU和亚叶酸患者的总体生存期和疾病无进展生存期明显优于单纯接受5-FU和亚叶酸患者的预后指标（中位生存期：6.1个月vs 4.2个月，P=0.01；中位疾病无进展生存期：3.1个月vs 1.5个月，P＜0.001）。由于伊立替康并不是胰腺癌优选的化疗药物，但通过改善药物传递系统，可很好地提高疗效，表明纳米微粒或脂质体等载体可很好地克服目前化疗药物治疗的局限性。
SBRT较常规调强放疗有以下优势：
①SBRT采取大分割照射方式，疗程在1周内（剂量多为30～45Gy），而常规放疗疗程为25～30天（剂量多为50～54Gy）；
②SBRT可以达到很好的局部控制效果，同时较常规放疗，不会延误后续的治疗，如化疗或手术治疗；
③SBRT不良反应发生风险较小，且在保证生活质量基础上，最大程度地缓解局部疼痛症状；(https://www.daowen.com)
④利用SBRT的放射生物学优势，在肿瘤血管层面单独予以超过50Gy剂量照射，可显著提高术后切缘阴性率以及降低局部复发率；
⑤靶区外剂量跌落较快，可最大程度地降低周围正常器官和组织的受照剂量；
⑥SBRT有多项技术可减小因呼吸引起的照射的不精确性。
目前放疗的发展趋势主要是：放疗联合增敏剂提高放射生物学效应、放疗联合免疫治疗发挥抗肿瘤的协同作用。目前体内、体外研究表明，标有金纳米颗粒的肿瘤细胞的放疗敏感性明显高于未标记的肿瘤细胞的放疗敏感性。高原子序数的金元素可提高射线在照射区域辐射的能量沉积，尤其是在光电效应最普遍的区域。Hainfield等对标有金纳米颗粒的乳腺癌动物模型予以千伏级射线照射，发现肿瘤区域的实际剂量有所上升。Kunjachan等在胰腺癌血管区域标定金纳米微粒，发现肿瘤细胞的放射敏感性显著提高。临床前期研究表明，局部放射治疗可激活全身抗肿瘤免疫应答，尤其是抗肿瘤转移效应。此外，放疗联合免疫调节剂可通过促进肿瘤抗原释放、提高抗原提呈细胞的功能、进一步激活T细胞等来提高肿瘤局部控制，同时产生远隔效应来促进抗肿瘤免疫反应。但另一方面，电离辐射也能产生化学趋化因子而募集髓样细胞，这些细胞可抑制T细胞功能。其他研究也表明放射诱导的免疫应答具有双重性，既可颠覆、也可重建和恢复肿瘤免疫监视和应答反应。因此，进一步探究放疗和抗肿瘤免疫反应的关系，避免放疗所致的免疫抑制，最大程度地发挥放疗促进免疫应答的效应，可与免疫治疗产生协同作用，提高肿瘤杀伤效果。
介入治疗的最主要优势在于创伤性小。其中部分研究表明冷冻消融术可能可以通过改变肿瘤细胞表面抗原，提高抗肿瘤免疫。同时，经冷冻消融术治疗后，可能可以提高肿瘤组织对化疗和放疗的敏感性。此外，虽然胰腺实质对温度比较敏感，易因高温或低温而损伤，且周边有众多正常器官和组织，易出现副反应，但基于以下冷冻消融术的优势，可酌情用于胰腺癌：
①低于-40℃的温度可完全杀死肿瘤组织。临床前期研究发现，未被冷冻的正常胰腺组织有一定的充血、水肿或出血，但无任何明显的功能障碍，而冷冻区域可见大片坏死的细胞和组织，所有细胞的超微结构均被破坏，仅见少量破碎的细胞核、线粒体和残存的内质网碎片；
②若在术中发现肿瘤不可切除，那么术中冷冻消融术可达到治疗目的，而姑息性改道术对肿瘤无法进行任何干预，消融术可以弥补手术不足；
③根据肝癌经皮冷冻消融术的经验，低温很难伤及周围正常器官。胰腺周边的大血管具有热交换、温度平衡功能，如在冷冻边缘区域，通过血流来提高温度。因此，冷冻消融术基本不会导致大出血，除非探针直接穿破血管；
④由于胰腺癌的血供远不如肝癌，因此肿瘤组织可维持一定的温度，这使得乏血供的胰腺癌比较适合冷冻消融术或射频消融术；
⑤对于局部晚期胰腺癌，即使术后有一定的肿瘤细胞残存，减瘤手术仍可改善患者的预后。而冷冻消融术也可达到降低肿瘤负荷的效果；
⑥冷冻消融术所诱导的免疫应答对残存的肿瘤仍有杀伤作用。
射频消融通过局部高温诱导不可逆的肿瘤细胞死亡、组织凝固性坏死。射频消融术与手术相比，优势在于术后并发症发生率小、局部治疗可保护周围正常组织免受破坏。射频消融所介导的损伤反应取决于能量的沉积以及肿瘤组织对温度的敏感性。在细胞层面，射频消融可引起细胞膜的破坏、线粒体功能丧失；同时还可引起氧化应激和炎症反应。前者主要为缺血再灌注损伤，后者主要为中性粒细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞和T、B淋巴细胞的浸润。因此射频消融另一优势在于抗肿瘤免疫应答。如上所述，射频消融可引起蛋白质变性、细胞坏死、血管破坏。高温可上调热休克蛋白70的表达。热休克蛋白70与抗原连接后，可活化树突状细胞，使其成为抗原呈递细胞。因此射频消融术可在肿瘤附近活化部分树突状细胞，这就是胰腺癌对化疗仍有一定敏感性的原因。在树突状细胞活化后，可进一步激活白介素级联反应以及募集淋巴细胞（T、B淋巴细胞、辅助性T细胞、调节性T细胞）进入肿瘤，从而增强抗肿瘤免疫反应。此外，内镜引导下射频消融术的另一优势在于可以实时监测操作过程，降低操作引起的医源性损伤；同时可定期直视下观察肿瘤区域的变化，以便及时进行后续治疗。射频消融的局限性在于热沉效应，即热量可被周围的血流吸收，降低了治疗所需的温度，从而降低了治疗的效果。此外，射频消融和冷冻消融术另一不足之处在于：由于胰腺癌肿瘤边界不清，因此很难通过一次消融术杀伤所有肿瘤组织。
除了上述介入治疗共性的特点和优势，微波消融、不可逆电穿孔、高能聚焦超声和经动脉灌注化疗均有自己的特点。微波消融较射频消融有一定的优势，其原因在于两者不同的机制。射频消融是通过高压电流，让肿瘤组织产生加温效果。在高压电流作用下，极性分子会高速运转，高速运转的同时就能产热。微波消融是使组织内的水分子在微波场的作用下高速运动摩擦产生热量。射频消融的温度会受到组织的碳化和蒸发的影响，因水蒸气和碳化组织是电绝缘体，而微波则不存在这种现象；此外微波消融是主动产热过程，且热效率高，升温快，不易受到热沉效应的影响；其次微波消融不需使用正负极产生电流，避免了对心脏和肌肉电生理的影响，减少皮肤受伤。但微波消融也有不足之处：首先由于其热效率高，因此容易引起体内肿瘤附近正常组织和器官的损伤，其次对于较大体积肿瘤，多根微波消融天线会扩大消融范围，但内部消融区域可能会消退，导致消融不完全。
不可逆电穿孔是在瞬间使用超高压（最高达3 000V），并在这极短时间引起细胞膜表面出现众多微孔，从而破坏细胞的稳态，使细胞凋亡。因此肿瘤细胞仅在治疗后3～4d开始出现死亡。该技术的优势在于其治疗温度＜50℃，不存在热沉效应，适用于大血管周围的肿瘤治疗，同时也不易损伤周围正常组织和器官，且治疗区域边缘锐利。不足之处在于电脉冲可导致心律失常和肌肉强烈收缩，因此需在全麻下进行治疗，治疗较复杂，有一定风险。
高能聚焦超声所使用的超声强度大于5W／cm2，可使组织发生凝固性坏死。该技术主要利用超声的热效应和声空化效应。组织吸收超声后，可促使分子振动、旋转，从而摩擦产热；其次声空化可使组织内产生微米级空泡，而当空泡破裂时，可瞬间产生高压高温。因此它的优势在于热量的产生与电流、电压无关，局限性较射频消融、不可逆电穿孔小。但它的不足之处在于该技术为超声引导，操作的精确性不及其他超声内镜引导下的介入治疗。目前有MRI引导下高能聚焦超声，虽然精确性有所提高，但操作复杂。
经动脉灌注化疗对于肝转移性胰腺癌有较好的治疗价值，因其同时可针对原发灶和转移灶进行治疗。理论上，与传统化疗相比，经动脉灌注化疗的优势在于：通过局部给予较高浓度的化疗药物，可以提高局部控制率，同时不增加化疗不良反应。虽然目前小样本研究表明经动脉灌注化疗可提高局部控制率、总体生存期和疾病无进展生存期，但缺乏高等级的证据。
由于介入治疗为局部减瘤、姑息治疗，因此介入治疗的发展趋势在于与其他治疗联合，包括放疗、化疗或免疫治疗。