胰腺癌的介入联合放射治疗
一、放射治疗的适应证和禁忌证
（一）适应证
（1）局部晚期、不可切除胰腺癌（无远处转移）。
（2）局部症状显著（如侵犯神经引起癌性疼痛），可不考虑肿瘤是否转移。
（3）患者一般状况较好。
（4）老年或不可耐受、拒绝手术或其他治疗患者，无论分期均可接受放疗。
（二）禁忌证
（1）肿瘤侵犯胃壁或十二指肠。
（2）一般情况较差。
（3）治疗前有白细胞和血小板减少、凝血功能障碍者，不是绝对禁忌证。若仅表现为血细胞轻度减少或凝血功能轻度障碍时，可在放疗前或放疗同时予以升白细胞、血小板或改善凝血功能的药物。
（4）因梗阻性黄疸致胆红素及肝酶升高，同样也不是绝对禁忌证。可在放疗前或放疗同时予以保肝退黄药物。
二、介入治疗的适应证和禁忌证
介入治疗是一种肿瘤局部治疗的方法，因此如上所述，其主要目的是减轻肿瘤负荷、姑息减症，因此其适应证如下：
（1）局部晚期、不可切除胰腺癌（无远处转移）；
（2）局部症状显著（如肿瘤侵犯神经引起癌性疼痛），可不考虑肿瘤是否转移；
（3）肿瘤直径不超过5cm（对于不可逆电穿孔，最佳肿瘤直径在3～3.5cm）；
（4）患者一般状况较好。
由于不同介入治疗的机制各有差异，因此除了介入治疗共同的禁忌证，每种治疗有各自的相关禁忌证：
（1）转移性胰腺癌，且无明显局部症状；
（2）患者一般情况较差，无法耐受治疗；
（3）胃肠道准备较差，仍有内容物；
（4）治疗前有活动性胰腺炎；
（5）胰头癌导致梗阻性黄疸、肝功能异常未明显改善；
（6）心律失常、心脏起搏器或除颤器置入史（该禁忌证主要针对射频消融、不可逆电穿孔）；
（7）已有金属胆管支架置入史（该禁忌证主要针对不可逆电穿孔，因金属可能增加热所致的组织损伤）；
（8）探针距门脉肠系膜血管和十二指肠小于15mm（该禁忌证主要针对射频消融术、冷冻消融术、不可逆电穿孔）；
（9）癫痫史（该禁忌证主要针对不可逆电穿孔）。
三、立体定向放射治疗设备
以G4系统射波刀为例。G4射波刀系统主要由安装在治疗室内的数字式X线影像设备和安装在由计算机控制的智能机械臂上的小型X波段直线加速器组成。治疗时，由X线机影像实时引导智能机械波和加速器在不同的方位移动，对治疗靶区进行跟踪式聚集照射，因此不再需要定位框架，改由计算机根据实时影像信息，自动调节加速器输出射线对准靶区，具有很高的治疗精度。
G4射波刀系统的治疗实施系统由安装在6自由度机械臂上的直线加速器构成。两个千伏级的X射线源和相应探测器组成的成像系统可在整个治疗过程中拍摄患者的图像。
其中，机械人手臂有6个活动关节，由计算机自动控制，但在不同半径球面上形成节点数量不相同，G4系统有160个节点，入射方向为1 920个，并且每个节点入射角度较前灵活，在不出束的节点上也无需再停留。G4机械人手臂旋转范围较G3增加约30°的角度，即一侧增加15°。G4系统节点数量的增加、入射角度灵活提高及机械臂旋转范围的增加，使得治疗空间更加开阔，可以由下方往上方照射，增加了许多射线角度，使得剂量分布更均匀，适形度更好，计划更完美，同时也减少了治疗总时间。
射波刀的治疗精准度，取决于其不同的追踪方式。因此，这也是需要在肿瘤周围置入金标的原因。其靶区追踪方式包括：标记点追踪、Xsight脊柱追踪、Xsight肺部追踪系统、6D颅骨追踪系统、Synchrony呼吸同步追踪系统。
四、介入治疗设备
目前临床上的射频消融探针多借助于超声内镜，常用探针如下所示：
（1）EUS-RFA系统（STARMED，Koyang，South Korea），包括1根19-gauge、140cm的电极针，电极的数厘米长的末端可释放能量，同时探针的内部还配备冷凝系统，并与射频电流产生装置（VIVA，STARMED，Seoul，South Korea）相连。
（2）HabibTMEUS-单极射频消融导管（EMcision Ltd，London，United Kingdom）。
（3）兼顾冷冻消融和射频消融的探针，它是双极消融设备（ERBE Elektromedizin，Tübingen，Germany），既可进行射频消融术，又可行冷冻消融术。
目前射频消融探针有两种形式：一种探针带有多个向四周成“爪形”伸展的电极，这些电极既可在探针末端向外伸展，也可在探针末端上方向外伸展（多在末端上方2cm）；另一种探针仅有单个电极。对于电极在末端向外伸展的探针，则探针不必进入肿瘤实质，因末端的电极打开后可直接进入肿瘤内。因此该探针适用于体积较小的肿瘤，因其可根据消融区域的体积在不同角度打开电极，但不足之处在于无法治疗质地较硬的肿瘤。
目前临床上的冷冻消融装置较多，包括：
（1）基于J-T效应的冷冻治疗系统（Endocare，USA），简称氩氦刀。后期该公司又改进系统，生产了Cryocare CS全能型氩氦刀、V-Probe。
（2）以色列Galil-Medical公司的The Precise Cryoablation System、The SeedNet TMSystem和MRI SeedNet TMSystem等多种冷冻治疗系统。这些系统均基于J-T效应。但其最大的特色是拥有世界上最小的冷冻探针——直径约1.47mm的探针。
（3）波兰Metrum-CryoFlex公司的Cryo-s系列冷刀。优势在于结构简单、体积小巧、控制器仅重4kg；采用电池驱动，不需外接电源；操作简单、反应迅速。
现常用的不可逆电穿孔装置为美国Angio Dynamics公司生产的不可逆电穿孔纳米刀装置。
临床上常用的微波消融设备包括：
（1）Evident微波消融系统（Evident TM，ValleyLab／Covidien，CO，USA），配有13.5-guage、14-guage两种水冷微波消融天线，并可产生915MHz微波，最大输出功率为45W。
（2）Avecure微波消融系统（AvecureTM，MedWaves，CA，USA），配有13-guage至16-guage的不同尺寸的天线，并有温度反馈系统，因此无需冷凝装置，产生的微波的频率为902～928MHz，输出功率为10～32W。
（3）MicroThermX微波消融系统（MicrothermX-100®，BSD Medical，UT，USA），该系统使用同步相控阵技术，可同时使3根微波消融天线产生能量，起到协同作用，使能量迅速沉积在极性分子中。
（4）其他设备包括Certus 140系统（Certus 140system NeuWave，WI，USA）、HS AMICA（HS Medical Inc.，FL，USA）、Acculis系统（Microsulis，Hampshire，UK）。
五、介入联合放射治疗注意事项及相关问题
（一）放射治疗的注意事项及相关问题的解决方法
（1）胰腺癌的放射治疗可采用立体定向放射治疗或调强放疗。患者均需在定位前空腹4h。
（2）对于立体定向放射治疗，在定位前，需置入金标。金标的主要目的是为了在治疗过程中，更准确地勾勒出肿瘤的三维空间结构，从而进一步实施精确放疗。而胰腺癌的金标置入与肝癌的金标置入方法有所不同，且难度较大。胰腺癌的金标置入是借助经内镜逆行性胰胆管造影术，直视下在肿瘤周边置入金标。在患者可耐受情况下或操作较简便时，可置入多枚金标。若难度较大，为规避操作不良反应，可考虑仅置入1枚金标。虽然多枚金标的精确度优于1枚金标，但在后续放疗过程中，可通过其他方法来弥补。
（3）对于调强放疗，无需置入金标，但在定位时，需在患者上腹部画定位线。该定位线对于后续治疗的精确定位具有重要作用。因此，患者在后续治疗期间必须保持该定位线清晰可见，若定位线模糊，则需要求医生在原定位线描画。
（4）由于调强放疗疗程较长，为5～6周。因此在治疗期间，患者每周均需行血常规检查，排查有无放疗血液毒副反应，即白细胞、血小板减少，必要时需予以升白细胞和血小板治疗。
（二）介入治疗注意事项及相关问题的解决方法
由于射频消融设备较多，不同的设备所采用的电流、电压、探针和电极的尺寸均有所差异。因此仅列举相关注意事项及相关问题的解决方法：
（1）选择合适的射频消融的温度。对达到治疗目的和避免正常组织不可挽回的损伤是至关重要的。由于蛋白质在50℃～60℃开始变性，随着温度的继续升高，组织开始出现凝固性坏死，但如果温度过高（通常指超过105℃），可能会增加不良反应的发生风险，反而无任何疗效。因此，对于胰腺癌的射频消融，通常采取的温度约90℃（治疗时间通常为5～10min），一些研究证实该温度可最大程度地降低副反应的风险，同时也能达到杀伤肿瘤组织的目的。若温度难以较好地控制，可以考虑予以冷的生理盐水来隔绝热量传导，但同时需注意的是，若肿瘤距大血管较近，容易出现热沉效应，导致温度较难达到理想标准，此时可暂不考虑使用生理盐水降温。(https://www.daowen.com)
（2）由于消融区域的体积大小，由消融时间、温度、能量、探针的型号等决定，因此在治疗前，必须预先判断所需消融的范围，从而决定消融的时间，同时也决定了探针距离正常组织和器官的距离以及所选用的探针的型号。一般要求探针距离十二指肠或门脉肠系膜区血管至少15mm。若消融区域较大，则必须增加探针至正常组织的距离。此外，若肿瘤紧邻正常组织，那么在防止严重副反应的前提下，可考虑牺牲部分治疗区域。
（3）探针入路的选择。入路的选择一般取决于肿瘤的位置、大小、探针的尺寸以及尽量避免正常组织或器官损伤的目的。一般有三种经腹置入探针的方法：经胃（较常用，多用于肿瘤位于胰头、肿瘤较大时）、经肝左叶、经胃和横结肠间隙。此外，另一可选的入路是经背部置入探针，一般进针点选择在第12胸椎和第1腰椎之间、位于脊柱左侧、并远离脊柱4～7cm，该方法多用于位于胰体尾的肿瘤。
对于冷冻消融术，同样列举注意事项及相关问题的解决方法：
（1）探针进入肿瘤后，其尖端必须至少距肿瘤远端边界0.5cm。
（2）根据肿瘤大小，选择合适数量及尺寸的探针。探针尺寸一般为1.47mm、1.7mm、2mm和3mm。若肿瘤直径小于2cm，选择1～2根探针；若肿瘤直径在2～4cm，选择2～4根探针；若肿瘤直径大于4cm，选择4～8根探针。任意2根探针尖端之间的理想距离为2cm。当一次冷冻消融术结束后，仍有残存的肿瘤，建议行二次冷冻消融术。
（3）冷冻温度一般选择在-160℃±10℃，持续5～10min，随后缓慢升温至15℃±5℃，持续5～10min，然后重复数次。
（4）冷冻消融术所形成的冰球的边界必须与周围正常器官或组织有0.5cm的安全距离。
（5）探针的入路与射频消融术的入路相似，但当使用较粗探针时，必须避开小肠和结肠。
（6）操作结束后，穿刺点建议使用浸泡过凝血酶的明胶海绵止血。
不可逆电穿孔的注意事项及相关问题的解决方法：
（1）不可逆电穿孔治疗须在全麻及肌松状态下进行，同时实时监测心电活动。
（2）治疗需在心肌休息状态（完全不应期）时进行，以避免高压电流在心肌兴奋期干扰心脏正常电生理活动，而出现心律失常。因此若患者心率过快，而较难进行操作时，可谨慎使用减缓心率的药物。
（3）根据肿瘤大小，一般选用2～6根探针进行治疗，任意2根探针之间的距离不能小于1cm，也不能大于2.5cm。
（4）探针与大血管的距离至少2mm，因为研究表明探针末端周围5mm区域内温度会骤然上升，最高达62.8℃。
微波消融术的注意事项及相关问题的解决方法：
（1）由于微波消融区域的范围取决于天线的型号、数量、微波频率和产生的能量。因此在治疗前，判断肿瘤的体积以及微波消融的范围是至关重要的（因如前所述，微波消融热效率高，容易引起周围组织的损伤）。如三轴天线可产生长椭球形的消融区域，长径可达6cm，且区域的最宽径位于天线末端上方，该天线易引起皮肤及周围组织的烧伤。后出现改进的三轴天线和双槽天线，使得消融区域更接近于球形或椭球形，且最宽径位于天线末端。
（2）微波消融后，建议消融区域的安全边界需略超过肉眼所见肿瘤边界，超出5～10mm，其目的是消除微病灶，但如果肿瘤紧邻周围正常组织或器官，则可考虑减小安全边界（＜5mm）。
高能聚焦超声注意事项及相关问题的解决方法：
（1）高能聚焦超声操作前的皮肤准备至关重要。一般操作前，需剔除上腹部毛发、去除皮肤表面的油脂、去除皮肤微孔内的气体，其目的在于防止超声束引起皮肤损伤。
（2）为了加压腹部，使胃肠道远离操作路径，降低胃肠道损伤的发生风险，可在上腹壁和传感器之间放置一个装满水且内无任何气体的水囊。
六、术后处理及随访
（一）放射治疗后处理
由于胰腺距胃肠道较近，因此放射治疗所引起的并发症包括：急性胰腺炎、腹腔内出血、胃肠道穿孔、单纯胰酶升高、发热、恶心呕吐、腹部皮肤损伤、白细胞和血小板减少等。因此，需严密监测病情。常见的不良反应如下：
（1）单纯胰酶升高：若无明显胰腺炎表现，可密切监测病情，暂不予以治疗。
（2）急性胰腺炎：停止放疗；禁食、肠外营养；止痛、抗休克；抑制胃酸、抑制胰酶（通过胃管持续引流胃液、予以抑酶药物，包括醋酸奥曲肽、胰蛋白酶）；同时予以抗生素。
（3）腹腔内出血：输液输血、抗休克治疗；必要时予以手术治疗。
（4）胃肠道穿孔：若症状及体征不明显，且实验室检查提示炎性反应指标无明显升高（包括白细胞、中性粒细胞、C反应蛋白、降钙素等），影像学提示仅腹腔见少量气体，可继续严密观察病情，并抑酸抑酶、禁食；但若有明显腹膜炎表现，则需手术治疗。
（5）发热：可能因肿瘤坏死后，组织吸收或急性胰腺炎、急性胆管炎等致发热。对于低热，予以物理降温；若为高热，则需完善检查，明确发热原因，必要时先予以血培养。
（6）腹部皮肤损伤：一般见于调强放疗。可考虑予以伤口凝胶等保护皮肤、促进皮肤修复的乳膏、凝胶等涂抹；若皮肤副反应严重，建议暂停放疗。
（7）白细胞、血小板减少：若为1～2级白细胞（中性粒细胞）或血小板减少，可考虑予以口服药物；若为3级及以上不良反应，则需予以重组人粒细胞刺激因子或重组人白细胞介素-11升白细胞或血小板。
（二）介入术后处理
虽然介入治疗的操作过程和机制各有差异，但是所引起的并发症大致相似，包括：急性胰腺炎、胰瘘、腹腔内出血、胃肠道穿孔、门脉系统血栓形成、胆瘘、单纯胰酶升高、发热、腹腔积液等。因此，术后需严密监测病情。
（1）若患者一般情况可，术后可回普通病房；若治疗前有基础疾病或一般情况欠佳，建议术后入重症监护室至少观察6h，若无并发症，可转入普通病房。
（2）术后需禁食24h，待24h内无任何腹部不适和术后并发症时，可先予以流质、半流质，最终改为正常饮食。
（3）必要时可予以腹围加压包扎穿刺点，防止术后出血。
（4）术后需常规予以抑酸抑酶药物，如奥美拉唑、醋酸奥曲肽等药物。
若患者出现上述并发症，可予以相关处理：
（1）胰瘘：继续禁食、肠外营养；予以抑酶药物，包括醋酸奥曲肽、胰蛋白酶；同时引流胰液，如腹腔引流管或内镜下置管引流等，予以抗生素。
（2）胆瘘：继续禁食、肠外营养；引流胆汁（可考虑胆管支架置入引流或鼻胆管引流）；予以抗生素。
（3）门脉系统血栓形成：若患者无明显症状，且门脉系统无明显受阻，可考虑严密监测病情；治疗后密切随访，必要时可予以肝素治疗；但若门脉近乎被血栓堵塞，且患者有明显门脉高压症状或体征，在权衡出血和凝血风险的前提下，可酌情谨慎使用溶栓药，但需严密监测患者是否出现腹腔内出血等其他并发症。
急性胰腺炎、胃肠道穿孔、腹腔内出血、单纯胰酶升高、发热等处理方式同上述放射治疗引起相同并发症的治疗措施。
（三）介入治疗术后和放疗后随访
1.影像学检查
术后3个月内，每个月行增强CT或MRI评估疗效、病情；3个月～1年内，每隔2～3个月复查；1年后，每隔3～6个月复查。评价标准包括：
（1）CT值：肿瘤CT值较治疗前降低30～50HU，提示肿瘤细胞失活。
（2）增强CT：肿瘤无明显强化，提示治疗有效。
（3）功能CT：肿瘤内血流明显减少提示治疗有效。
（4）RECIST标准：①完全缓解：肿瘤消失，或最大径较治疗前至少减少75%；②部分缓解：肿瘤最大径较治疗前减少超过30%；③疾病进展：肿瘤最大径较治疗前增加超过20%，或出现其他远处转移灶；④病情稳定：介于部分缓解和疾病进展。
2.CA19-9
复查频率同影像学检查。
3.临床获益率
评价指标包括：
（1）止痛药物的剂量较治疗前至少减少50%，或疼痛评分至少降低50%。
（2）体重较治疗前至少增加2kg。
（3）ECOG评分较治疗前降低。
4.预后指标
总体生存期、疾病无进展生存期、局部无进展生存期、远处无转移生存期等。