6.3 常见精神疾病致病基因的遗传共享
有两篇来自同一研究团队（Cross-Disorder Group of the Psychiatric Genom ics Consortium），分别发表于Nature Genetic和Lancet杂志的文章，分析了以下五种精神疾病——精神分裂症、双相情感障碍、重度抑郁症、自闭症、多动症之间如何相互增加遗传风险［270，271］。发表于Nature Genetic上的论文主要是利用现有五种精神疾病的GWAS基因分型数据，采用单变量和双变量的方法来评估五种精神疾病之间共享的遗传变异，研究结果确定了SNP的基因变异导致这五种精神疾病彼此相关的风险度为17%～29%；研究还发现精神分裂症和双相情感障碍、双相情感障碍和重度抑郁症、多动症和重度抑郁症、精神分裂症和自闭症之间的共享遗传变异最多，其中精神分裂症和双相情感障碍之间共享的遗传变异导致疾病发生的风险度为15%左右，双相情感障碍和抑郁症之间共享的遗传变异导致疾病发生的风险度约为10%，精神分裂症和重度抑郁症之间共享的遗传变异导致疾病发生的风险度约为9%，精神分裂症和自闭症之间共享的遗传变异导致疾病发生的风险度为3%左右，见图6-3。研究结果为这五种精神疾病之间存在共享的遗传风险因素提供了直接的、实证的和量化的分子证据。而发表于Lancet杂志的论文利用了多元回归逻辑分析结合模型选择，确定最适合的分析基因型和表型的关系模型，用来分析已有的患有这五种精神疾病的欧洲人群（包括33 332例病例和27 888名对照）的GWAS基因分型数据。结果显示，这五种精神疾病之间存在共同遗传变异，其中位于四个区域的SNP达到了全基因组范围的显著性水平（P＜5×10－8），这些区域分别是3p21，10q24，CACNA1C和CACNB2，详见表6-7，同时信号通路分析也支持钙离子通道基因异常会引起这些精神疾病的发生；研究结果也表明，就遗传学角度来分析这五种精神疾病不是独立的、分散的、无关的，而更像是机能障碍发生的一个整体。这一新发现将改写人类过去对精神疾病成因的医学认识。然而研究人员强调，该发现无法解释精神疾病的所有情况。
图6-3 精神疾病之间的全基因组范围的基因多效性
Lee，S.H.，et al.Nat Genet，2013，45（9）：984－994.
表6-7 五种主要精神疾病的荟萃分析得到的遗传风险区域（P＜5×10－8）
注：五种主要精神疾病指的是精神分裂症、重度抑郁症、自闭症、注意力不集中症和双相情感障碍。来自：Smoller，J.W.，et al.Lancet，2013，381：1371－1379.
很早以前，人们已观察到精神疾病存在的家族聚集现象：家族成员中有患病者，该家族其他成员也容易患病。此外，易患有某种精神病家族成员也容易罹患其他精神病。Carrie等人在一篇综述中对精神分裂症、双相情感障碍和重度抑郁症在病症上的相互交叉和遗传作图得到的遗传风险区域的重叠做过总结［272］，主要结果见图6-4。精神疾病之间，如精神分裂症、双相情感障碍、重度抑郁症之间存在着许多相关的临床症状和表型。Burmeisterd等人对各种精神疾病临床症状和表型的关系也做过系统的总结［273］。例如，精神分裂症的重要病症是患者会出现幻觉、妄想等症状，而双相情感障碍患者也会表现出该症状；双相情感障碍和重度抑郁症都存在情绪上的严重障碍表征，患者都表现出阶段性的抑郁症状，见图6-5。主要的精神疾病在遗传上共享致病风险基因，如前所述。
图6-4 主要精神疾病的表型与连锁区域的重叠
图6-5 各种精神疾病临床症状和表型的关系
越来越多的证据表明精神疾病之间不仅临床症状和表型上存在相关性，而且在遗传上也存在共享的致病基因。Becker于2004年对复杂疾病研究的主导假说——CD／CV假说进行补充后提出了CV／MD假说，这一假说认为表型相关的某些复杂疾病在遗传学上共享某些风险等位基因，常见变异在不同的遗传和环境因素中会表现出不同但相关的临床表型［274，275］。该假说获得了越来越多的有力证据，有些证据已经颠覆了人们对精神疾病的传统认识，使得人们开始反思当前精神疾病的诊断体系和精神疾病的分类方法。当前关于精神疾病的诊断体系隔断了各种精神疾病本来的界线，越来越受到广泛的质疑。精神疾病的分类方法开始从描述性症状分类方法向联系病因发生的疾病分类方法过渡。
人类常见的疾病和复杂特征到底是由常见变异还是由稀有变异引起的呢？这一问题在人类遗传学中一直存在争议，至今尚无定论。虽然学者们更倾向于支持CD／CV假说，认为常见疾病主要由常见变异导致。该假说成为精神疾病关联研究，特别是GWAS研究的主导假说。基于这种理论假说，研究者为了提高关联分析的统计功效在对GWAS研究数据进行分析之前往往会剔除低频或者稀有SNP（即MAF＜0.05的SNP）。然而，这些低频或者稀有SNP是否真的不重要呢？也难下结论。越来越多的研究证实这些低频或者稀有SNP在罕见变异疾病的发生中会起着重要的作用。