6.2.5　昼夜节律理论

昼夜节律以约24小时的周期性摆动负责调节人体的各种生理和行为过程。人类和其他哺乳动物通过昼夜节律起搏器——SCN（下丘脑前部的视交叉上核）神经元，来调节内源性循环摆动［224］。昼夜节律起搏器可以改变其模式，使昼夜节律可以在各种病理状态下或在不同药理学制剂和激素的作用下继续向前、延迟或保持恒定。例如，褪黑激素通过驻留在下丘脑SCN中的褪黑素能受体调节生物钟的功能［225］。在细胞水平上，“分子时钟”是指“时钟”基因的网络，其是在反馈持续转录与翻译网络中组织的转录调节子，这种机制有助于在24小时循环期间维持靶基因的节律性表达［226］。分子时钟的基础是负反馈环，其中PER和CRY蛋白的表达受到它们与转录因子CLOCK和BMAL1共同的抑制作用，并且通过阻断它们与基因启动子中的E-box调控元件的结合而受到抑制。PER和CRY蛋白家族成员通过酪蛋白激酶δ／ε和糖原合成酶的激酶3-β等信号分子对分子时钟系统组分进行翻译后修饰，其在维持昼夜节律中发挥重要作用［227］。

在80%～90%的抑郁症患者中观察到了睡眠障碍（早醒，失眠，并且在醒来后无法恢复睡眠），失眠被认为是抑郁症发作的危险因素［228］。因此，昼夜节律系统蛋白质的正常功能受到影响后，可能与抑郁症发生密切相关。家族性睡眠障碍综合征、家族性晚期睡眠期综合征和延迟睡眠期综合征提供了关于昼夜节律基因在抑郁症发病中作用的其他证据。两种综合征都是由编码昼夜节律系统蛋白的基因PER2，CKie，PER3，CLOCK的突变引起的［229］。患有这些突变的人经常会出现抑郁症状。此外，与健康对照相比，有抑郁病史的人的昼夜节律系统基因CLOCK，PER1，BMAL1的表达水平会升高［230］。病例对照组的研究显示，抑郁症发作与编码昼夜系统蛋白的基因的多态性变异之间存在关联，包括BMAL1，CLOCK，NPAS2，PER3，CRY1，TIMELESS。然而，这些基因中没有一个在荟萃分析中被证实［231］。(https://www.daowen.com)