7.3.2　压力反应性基因

鉴于HPA轴的作用和早期生活经历作为重度抑郁的病因学，有许多研究调查了NR3C1基因的DNA甲基化模式。NR3C1编码糖皮质激素受体（GR），其具有抑制HPA轴活性的调节作用。NR3C1基因是显示在脑和外周循环系统中表达的。对人类和啮齿动物的研究均表明，早期生活创伤与海马内NR3C1基因外显子1（人）或17（啮齿动物）的启动子区域中的超甲基化有关，并且与降低GR表达有关［224，225］。有研究报道，产前抑郁症的新生儿淋巴细胞中NR3C1启动子的甲基化水平有增加［226，227］。也有研究证实NR3C1基因启动子和作为应激途径的最终产物——皮质醇的甲基化状态之间的功能关联。皮质醇对地塞米松／促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）试验的反应降低与白细胞中NR3C1基因启动子外显子甲基化水平升高有关［228］。

FK506结合蛋白5（FKBP5）是亲免蛋白家族的成员，在功能上与GRs相互作用，并与环境应激暴露造成的重度抑郁相关。FKBP5蛋白降低糖皮质激素结合的亲和力［229］，而皮质醇及其GR的结合诱导FKBP5表达［230］。一些研究表明，FKBP5多态性与早期生活在逆境中重度抑郁患者存在交互作用［231］。已经在经历过儿童期虐待的受试者的外周血细胞中观察到FKBP5的等位基因特异性甲基化减少，这在暴露于GR激动剂后在神经元祖细胞系中也观察到类似的效应［232］。(https://www.daowen.com)