1　概念

肝硬化（Iiver cirrhosis）是一种常见的由不同病因引起的慢性、进行性、弥漫性肝病。是在肝细胞广泛变性坏死基础上产生肝纤维化组织弥漫性增生，并形成再生结节和假小叶，导致肝小叶正常结构和血管解剖的破坏。病变逐渐进展，导致肝硬化临床上出现黄疸、凝血功能异常、低蛋白血症及多种并发症，常见有门静脉高压、腹水、自发性细菌性腹膜炎和肝性脑病等。肝硬化是多数慢性肝病晚期阶段的最终结局，目前认为在去除病因的情况下，肝纤维化和早期肝硬化是可以逆转的，如在接受长期的抗病毒治疗后乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）出现持续性病毒学应答者，或在戒酒后的酒精性肝病患者；但是一旦纤维间隔内有新生血管生成或门静脉压显著升高时，提示肝硬化达到不可逆转期。（1）肝硬化病因分类：肝硬化的病因很多，在我国慢性病毒性肝炎尤其慢性乙型肝炎是肝硬化的主要病因，其他常见病因有酒精性肝炎、胆汁性和自身免疫性肝病；还有一些临床少见病因如心源性肝硬化、遗传和代谢相关性疾病以及隐源性肝硬化（表55-1）。肝静脉回流受阻引起的肝硬化中的心源性肝硬化相对多见，而肝小静脉闭塞病和肝静脉阻塞综合征（Budd-Chiari综合征）少见。在遗传和代谢相关性疾病中，我国肝豆状核变性相对多见，而原发性血色病极少见。

表55-1　肝硬化病因分类(https://www.daowen.com)

严重的药物性肝损害或少数慢性药物性损害也可演变为肝硬化。血吸虫病的虫卵主要沉积在汇管区，引起肝纤维化和门静脉高压。另外，临床上有少部分病因尚不清楚，称为隐源性肝硬化，随着各种肝病诊断技术的进步，此类肝硬化的比例逐步降低，实际上很多为病毒性肝炎、自身免疫性肝病所致，现在医学上认为许多隐源性肝硬化源于非酒精性肝病，随着非酒精性肝病发病率的增加，今后有可能是肝硬化的主要原因之一。（2）肝硬化病理分类：目前临床应用的分类方法多以1974年国际肝胆会议上提出按病理形态学分类。①按病变形态分为4型。小结节性肝硬化：结节大小比较均匀，一般在1～3 mm，最大不超过1 cm，纤维隔较细，假小叶大小一致。大结节性肝硬化：结节较粗大，且大小不均，直径一般在1～3 cm，以大结节为主，最大直径可达3～5 cm，结节由多个小叶构成，纤维隔宽窄不一，一般较宽，假小叶大小不等。混合性肝硬化：为上述二型的混合型，大结节和小结节比例大致相等。不完全分隔性肝硬化：又称再生结节不明显性肝硬化，其特点为纤维增生显著，向小叶内延伸，然肝小叶并不完全被分隔；纤维组织可包绕多个肝小叶，形成较大的多小叶结节，结节内再生不明显。我国以小叶结节性肝硬化多见。②按炎症活动度分类。活动性肝硬化：肝纤维化伴明显炎症，包括纤维间隔内炎症，假小叶周围碎屑坏死及再生结节内炎症病变；静止性肝硬化：假小叶周边清楚，间隔内炎症细胞少，结节内炎症轻。肝硬化病理变化必须同时具备3个条件：病变弥漫累及全肝；正常肝小叶结构被破坏，形成肝细胞再生结节（假小叶）；结节周围有纤维组织包绕。（3）肝纤维化和肝硬化的形成：肝纤维化（hepatic fibrosis）是指肝细胞发生坏死及炎症刺激时，肝内纤维结缔组织增生的病理过程。轻者称为肝纤维化，重者有假小叶形成及小叶结构的紊乱，称为肝硬化。慢性肝病的重要病理基础是肝纤维化，通过肝纤维化发展为肝硬化。现已证实肝脏纤维化和肝硬化形成的关键是肝星状细胞（hepatic stellate cell，HSC）的激活及其转化为肌成纤维细胞。肝脏由肝炎病毒和细菌导致持续的炎症，酒精和非酒精性脂肪肝炎的无菌性炎症以及细菌因素（来源于肝-肠轴缺血时细菌脂多糖等）加重无菌性炎症，机体对炎症坏死的反应过度导致肝脏纤维化和硬化的形成。肝纤维化过程涉及多种细胞，包括肝实质细胞（肝细胞和胆管细胞）、间质细胞（星状细胞、肝窦内皮细胞和成纤维细胞）和骨髓源的细胞（巨噬细胞、T细胞和单核细胞），这些细胞产生多种促炎因子、生长因子（GF）、趋化因子和白细胞介素（IL）类等而促进纤维化形成。但同时也启动纤维溶解，如肌成纤维细胞（MFB）释放的细胞外基质（extra cellular matrix，ECM）降解酶（主要为MMP），产生应激性松弛而限制ECM沉积，故肝纤维化是一个可逆转的动态过程。当肝脏受损时，窦周间隙间的肝星状细胞被持续激活，其大量增生形成无规则粗糙的内质网，并分泌过量的胶原和其他细胞外基质（如蛋白多糖、糖蛋白、纤维连接蛋白、层粘连蛋白等），重新表达平滑肌成分如a-肌动蛋白而有收缩能力（变成肌成纤维细胞）。各种胶原沉积在窦隙间，肝窦内皮细胞之间允许大分子进出的窗孔被堵塞，使肝窦毛细血管化，导致门静脉压力增高。同时影响肝细胞与肝窦间营养物质的交换，进一步加重肝细胞损伤。增生的胶原纤维自汇管区间或汇管区与中央静脉间延伸，形成纤维隔、包绕并分隔残存的肝小叶，形成假小叶，即肝硬化的典型形态学改变。假小叶内的肝细胞血液循环供应受阻，进一步促进肝细胞再坏死及胶原纤维增生，病变反复发展，肝实质结构及血管结构破坏不断加重，导致肝内、外血流动力学障碍及肝功能损害，最终发展为晚期肝硬化。在全球范围内，不同地区或国家肝硬化的发病率不尽相同，平均发病率为100/10万。欧美各国肝硬化的主要病因是酗酒、丙型肝炎病毒、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）等，亚洲和非洲国家肝硬化的主要病因是乙型肝炎、丙型肝炎、酗酒和NAFLD等；肝硬化病死率与病因、Child-Pugh分级和终末期肝病模型（MELD）评分高低有关；男性肝硬化流行率高于女性，30～60岁年龄组流行率高，且失代偿期肝硬化5年生存率仅为14%～35%；糖尿病、感染等是肝硬化死亡的危险因素；针对病因的干预措施可使肝硬化逆转并降低病死率。据世界卫生组织（WHO）估算，2002年全球死于肝硬化的患者中的30%为慢性乙型肝炎病毒（HBV）。