1　概念

原发性肝癌（primary hepatic carcinoma，PHC）是指由肝细胞或肝内胆管上皮细胞发生的恶性肿瘤，多数为肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）和HCC-ICC混合型3种不同病理类型，三者在发病机制、生物学行为、组织学形态、治疗方法以及预后等方面差异较大，其中肝细胞癌占85%～90%。原发性肝癌的病因尚不完全清楚，普遍认为原发性肝癌的发生是多因素、多途径、多步骤长期作用的结果。根据流行病学调查，多认为与下述因素有关。（1）肝硬化：肝硬化是肝癌发生的首要危险因素，其主要病因为乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染。长期酗酒、非酒精脂肪性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、原发性胆汁性肝硬化以及血色病等可导致肝硬化的病因均是发生肝癌的高危因素。肝硬化发生和发展的机制十分复杂，而且涉及多种病因，因此不同病因所致肝硬化诱导肝癌的机制也存在差异。抗病毒治疗有助于阻止慢性乙型和丙型肝炎进展为肝硬化，但一旦形成肝硬化，即使采用规范的抗病毒治疗，其仍有进展为肝癌的风险。酒精性肝硬化合并HBV、HCV感染者发生肝癌的风险性更大。（2）HBV感染：慢性HBV感染者肝癌发生风险较非感染者高10倍。慢性乙型肝炎是HCC的主要病因，其影响远远超过慢性丙型肝炎。大约75%的HCC患者有慢性HCV感染，其发生HCC的风险与病毒的载量、性别、年龄以及是否存在肝硬化有关。HBV的致癌机制复杂，目前认为是由于HBV-DNA与宿主DNA的整合、HBV游离复制型缺陷病毒的存在以及HBV的某些基因产物使宿主基因组丧失稳定性，激活或抑制癌基因和抑制基因在内的细胞生长调控基因的表达，进而促进肝细胞癌变。（3）HCV感染：HCV慢性感染者发生HCC的风险较正常人群高约17倍。在慢性丙型肝炎和确诊的肝硬化患者中HCC的发病率为2%～8%。HCV核心蛋白进入宿主细胞，定位于线粒体膜外以及内质网并促进氧化应激，激活P38MAPK和NFkB信号途径活化，进而诱导炎症，或通过改变凋亡途径，促进肝细胞癌变。有报道HBV/HCV重叠感染10年后发展为HCC的累积风险为45%，而单纯HBV或单纯HCV分别是16%和28%。（4）酒精性肝病：酒精性肝病是肝癌发生的另一个危险因素，虽然肝癌风险是否与酒精摄入量相关目前尚不清楚，但大量饮酒（＞50～70 g/d）是肝硬化的常见病因，因此其作为肝癌发生的一个重要危险因素也应引起重视。此外，大量饮酒可以与HBV、HCV感染在肝硬化的发生中起协同作用。合并HCV感染饮酒者肝硬化、肝癌的发生概率明显增加，其发生风险随酒精摄入量升高而递增。饮酒合并病毒感染者肝癌的发生率为19.3%，而非感染者仅为1.9%。酒精使HCV肝病恶化的机制尚不明确，可能与下述因素有关：酒精促进病毒复制；酒精相关的病毒基因组高变区改变加速了病毒相关的恶化以及对IFN的抵抗；酒精抑制肝脏Bc1-2表达导致凋亡增加和肝损伤加重等。（5）非酒精性脂肪性肝病：近年研究发现，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）与代谢综合征协同作用可不经由肝硬化的过程而直接增加肝癌发生的风险，甚至有研究发现，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是独立与患者年龄的肝癌发生的危险因素。虽然，NAFLD导致肝癌的病理生理学发病机制以及相关的肝细胞损伤机制并不清楚，但研究证实，胰岛素抵抗（IR）是一个重要的促进因素。IR可通过增加肝内脂肪酸水平启动氧化应激反应，在脂肪变到脂肪型肝炎的发展过程中起重要作用，从而导致肝硬化。（6）其他危险因素：如黄曲霉毒素B1（AFB1）、自身免疫因素、某些化学物质和药物等均是肝癌发生的危险因素。(https://www.daowen.com)