1 概念
慢性胰腺炎（chronic pancreatitis，CP）是指由不同病因（胆道梗阻、酒精、遗传、自身免疫性因素等）引起的胰腺组织和功能不可逆的慢性炎症性疾病，其病理特征为胰腺腺泡萎缩、破坏和间质纤维化。临床以反复发作的上腹部疼痛和（或）胰腺外、内分泌功能不全为主要表现，可伴有胰腺实质钙化、胰管扩张、胰管结石和胰腺假性囊肿形成。慢性胰腺炎致病因素多样，由遗传、环境和（或）其他致病因素共同引起。酗酒是CP主要的致病因素之一，在西方国家及日本占50%～60%，在我国约占20%。目前认为遗传因素在CP发病中起重要作用，常见易感基因包括PRSSl、SPINKl、CTRC和CFTR等。遗传性慢性胰腺炎为常染色体显性遗传，外显率为80%，主要突变位于PRSSl基因。我国特发性慢性胰腺炎主要致病突变为SPINKl。此外，CP致病因素还包括高脂血症、高钙血症、胰腺先天性解剖异常、胰腺外伤或手术、自身免疫性疾病等，吸烟是CP独立的危险因素。RAP是形成CP的高危因素，约1/3的RAP患者最终演变为CP。目前各指南采用的CP病因分类标准主要是TIGAR-0分类系统，包括毒性/代谢、特发性、遗传性、自身免疫性、复发性急性胰腺炎和阻塞性胰腺炎6类（表83-1）。最新的大规模临床流行病学统计结果显示，慢性酒精中毒已成为我国CP最主要病因，占35.4%。目前研究认为的病因及发病机制如下：（1）胆道系统疾病：据文献报道，我国CP最常见的病因是胆道系统疾病，占36.70%～60%，而胆道结石在胆道系统疾病中最为常见，占77.2%。其机制可能是：急慢性胆囊炎、胆石病、胆道蛔虫症等引起胆道系统反复炎症，使胰胆管开口部发生狭窄与梗阻，从而造成胰液流出受阻、胰管内压力增高，导致胰腺腺泡、小导管破裂而损伤胰管及胰腺实质，使胰腺逐渐纤维化，胰管扭曲变形。因此胆道系统疾病所致的CP，病变部位主要在胰头部，胰头部增大、纤维化，而引起胰腺钙化的少见，但合并梗阻性黄疸的较多见。CP胰管结石发生的危险因素包括长期饮酒、吸烟、胆管结石、高钙血症、遗传因素以及环境因素等。（2）酒精：西方国家70%～80%的CP患者有长期过度酗酒病史，据估算每天摄入乙醇大于150 g，6～12年即可出现胰腺炎的症状。因此酒精的摄入量及时间与患病率密切相关。CP患者平均乙醇摄入量男性超过80 g/d、女性超过60 g/d，持续2年或以上，且排除其他病因，称为酒精性慢性胰腺炎（ACP）。最近研究表明，长期酗酒诱导胰腺炎或肝硬化与遗传因素有关。关于酒精诱导CP的发病机制，过去大多数学者认同蛋白分泌过多导致梗阻与坏死——纤维化学说。然而，最近研究认为细胞内消化酶原激活在胰腺炎的发生中起着关键作用。酒精可促进CCK诱导羧肽酶原A1转化为羧肽酶A1，增强胰腺腺泡细胞对CCK的敏感性从而激活转录因子NF-KB和AP-1，引起胰腺组织损伤，动物试验也证实酒精代谢产物可激活胰腺星状细胞，过度表达胶原和基质蛋白，促进胰腺纤维形成。日本学者还认为，长期酗酒可增强胰腺细胞色素P450 2E1活性，介导活性氧和自由基对胰腺造成损害。（3）基因突变：遗传性胰腺炎中最常见的突变是B122H和N291，较为少见的突变有囊性纤维化（CF）跨膜转导调节因子（CFTR）、Kazal Ⅰ型丝氨酸蛋白酶抑制剂（SPINKI）和胰分泌蛋白酶原抑制因子（PSTI）。最新研究还发现，胰纤维化可能是胰腺损伤后正常修复机制的基因调节障碍，表现为与胰腺组织纤维化密切相关的转化生长因子表达异常。（4）自身免疫：自身免疫性胰腺炎常伴有干燥综合征（SS）、炎症性肠病（IBD）、原发性硬化性胆管炎（PSC）、系统性红斑狼疮（SLE）等免疫性疾病。组织学特征主要表现为导管及导管周围淋巴细胞、浆细胞和粒细胞浸润，这提示免疫反应的靶向可能是胰腺导管内上皮的某些抗原，如已检测到HLA-DR抗原。在外周血中CD4-和CD8-阳性细胞数目亦有增加，提示存在Th1型免疫反应。但是，目前尚未阐明胰腺内免疫反应的发生机制。（5）特殊性慢性胰腺炎：①特发性慢性胰腺炎：指原因不明的CP，是CP中较罕见、特殊的一种类型，占CP的10%左右。主要有两种形式，即青少年型和老年型。此类型患者很少出现高钙血症和高脂血症。以管周炎症为主要特征，主要累及中等大小的小叶间导管，炎症导致导管上皮损伤，管周纤维化至导管狭窄，从而引起导管阻塞，胰腺萎缩，胰管结石形成。炎症还可累及静脉，导致静脉炎。②热带性慢性胰腺炎：又称为营养性胰腺炎、亚非胰腺炎、热带钙化性胰腺炎和热带结石性胰腺病。主要发生于热带及亚热带地区，如印度南部、非洲及美洲中部等。发病人群主要为青少年，经常在10岁前发病，男孩多于女孩。该类型胰腺炎的主要特征为胰管结石形成，且出现导管周围炎症及静脉炎的程度较特发性CP的严重。其发病机制主要是热带性胰腺炎患者可能存在遗传易感性，同时这些患者的茶碱清除率明显增快，细胞色素P450-1活性增强，提示氧应激是造成胰腺损伤的原因之一。临床症状主要以腹痛和糖尿病为主。组织病理学提示病变可通过不典型增生发生恶变。③遗传性慢性胰腺炎：遗传相关因素的CP占1%～2%。该病发病年龄早、进程缓慢，呈家族聚集性、常染色体显性遗传，有80%的表型外显率。组织病理学特征主要为多灶性实质纤维化、胰管扩张，后期胰管结石和胰腺假性囊肿形成。在全球范围内，CP的发病率为9.62/10万，死亡率为0.09/10万，CP患者中以男性为主，其数量约为女性的2倍；美国成人CP发病率为24.7/10万，患病率为91.9/10万；日本CP发病率为14/10万，患病率为52/10万；印度CP的患病率最高，达到125/10万；我国2003年CP患病率约为13/10万，呈逐年增长的趋势。
表83-1 慢性胰腺炎病因及危险因子（TIGAR-O分类系统）(https://www.daowen.com)
