主要参考文献
第102章 Oddi括约肌功能障碍
1 概念
Oddi括约肌（sphincter of Oddi，SO）是一组包绕于胆总管、胰管及共同通道的纤维肌性结构，包括胆管括约肌、胰管括约肌及乳头括约肌，它的主要作用是控制胆汁及胰液的流动及防止十二指肠内容物的反流。一旦发生Oddi括约肌结构或功能异常，即Oddi括约肌功能障碍（sphincter of Oddi dysfunction，SOD），则可出现胆汁和胰液排泄受阻，导致胆管、胰管内压力增高，表现为胆源性或胰源性疼痛、肝酶和（或）胰酶升高、胆总管扩张以及反复发作的胰腺炎等一系列临床综合征。SO的功能受神经和激素的双重调节，调节SO运动的神经包括交感神经、副交感神经和十二指肠肠壁神经元构成的神经网络。调节SO的激素包括胆囊收缩素（CCK）、胃泌素、一氧化氮合酶（NOS）和血管活性肠肽（VIP）等。其中，CCK是促进SO舒张的主要激素。抑制性神经递质VIP和N0S，广泛分布在SO、十二指肠肌层、黏膜层，可通过局部神经分泌调节CCK对SO的作用。根据Oddi括约肌测压（SOM），SOD亦可分为SO狭窄以及SO功能障碍，前者是由炎症反应所致SO纤维化或肥大，后者是指原发的SO运动异常，但临床上有时难以区分二者。SO 功能障碍是由于病因相对复杂，至今尚不明确，其可能发病机制如下：（1）神经调节异常：大部分切除胆囊的患者，由于胆囊和胆总管、SO以及十二指肠的神经通路的完整性遭到破坏，对SO收缩运动失去抑制，导致其持续痉挛，引起“胆胰样”疼痛。另一方面，痛觉神经敏感性增加也是SOD患者腹痛的原因之一。（2）激素调节异常：动物实验证实，胆管炎症能显著抑制胆囊收缩素八肽（CCK-8）诱发的SO肌电运动。高血脂动物模型的CCK-8分泌明显降低，SO基础压升高。常玉英等研究发现，相比非SOD患者，SOD患者的乳头黏膜、乳头肌层和SO内的NOS、VIP含量显著降低。这些研究说明激素失调是造成SOD的关键因素。另外，阿片类药物成瘾、精神因素（如长期抑郁、焦虑）和高胆固醇饮食也是SOD的危险因素。根据oddi动力异常部位，SOD可分为胆源型SOD和胰源型SOD两种类型。
2 诊断标准
临床上SOD的诊断主要依靠详细的临床病史采集、实验室和影像学检查结果，同时需排除其他引起患者腹痛不适等症状的疾病，特别是隐性肿瘤性疾病。
根据罗马Ⅳ功能性胃肠病诊断标准，Oddi括约肌功能障碍诊断标准如表102-1所示。
表102-1 罗马Ⅳ Oddi括约肌障碍的诊断标准
根据罗马Ⅳ功能性胃肠道诊断标准，胆源型Oddi括约肌功能障碍诊断标准如表102-2所示。胆源型SOD的临床表现为典型的胆源性疼痛、肝酶升高、胆管扩张和胆管排空延迟等。许多患者在胆囊切除术后可出现间歇性或持续性腹痛，尤其是典型胆源性疼痛，排除结石等其他可能病变后，应考虑胆源型SOD。胆源型SOD的发病机制与SO基础压力增高、收缩频率改变，十二指肠胃反流以及微结石反复刺激等有关。根据患者的临床表现、实验室检查、影像学检查、0ddi括约肌测压（SOM）结果和EST术后缓解率，将胆源型SOD进行分型，分为Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型。I型表现为“胆样”腹痛；2次以上AST、ALT测定值超过正常值的两倍；胆道引流时间延迟超过45 min；超声检查胆总管扩张＞12 mm；SOM异常率65%～95%，EST术后缓解率90.5%。Ⅱ型患者表现为“胆样”腹痛；至少有一项I型中的实验室检查或影像学检查结果异常；SOM异常率50%～65%，EST术后缓解率75%。Ⅲ型患者表现为“胆样”腹痛，无其他实验室结果或影像学检查结果异常；SOM异常率12%～59%，EST术后缓解率50%。
表102-2 罗马Ⅳ胆源型Oddi括约肌功能障碍诊断标准
根据罗马Ⅳ功能性胃肠道诊断标准，胰源型Oddi括约肌功能障碍诊断标准如表102-3所示。胰源型SOD表现为发作性腹痛伴有淀粉酶/脂肪酶升高的，除排除常见的病因外，还需要仔细检查以排除引起胰腺炎的一些潜在的疾病，如微小结石或胰腺分裂。胰源型SOD可导致胰源性疼痛和胰腺炎。有研究发现，特发性复发性胰腺炎和胰管Oddi括约肌功能障碍存在一定的相关性。另外报道，在SOM测定证实SOD的患者中，如果将Oddi括约肌完全切开，可使复发性胰腺炎不再发作，但括约肌切开后2年内胰腺炎复发率达50%。因此，胰管SOD与特发性复发性胰腺炎之间的关系仍不明确。与胆源型SOD一样，胰源型SOD也可以分为3型：Ⅰ型具有胰源性疼痛、胰管扩张和血胰酶异常，Ⅱ型出现胰源性疼痛、胰管扩张或血胰酶异常，Ⅲ型仅有胰源性疼痛。
表102-3 罗马Ⅳ 胰源型Oddi括约肌功能障碍诊断标准
2.1 临床表现
（1）胆源型SOD：患者表现为间歇性胆源性腹痛发作，可伴有短暂的胆管梗阻的生化改变，如血清转氨酶、碱性磷酸酶、直接胆红素升高。由于胆囊功能障碍和SOD的临床症状很难区分，因此SOD的诊断主要是针对胆囊切除术后的患者；对胆囊存在的患者，如有关检查排除了胆囊功能障碍（胆囊排空指数＞40%），也可以考虑本病的诊断。（2）胰源型SOD：患者表现为间歇性发作的上腹痛，疼痛通常在48～72 h后缓解，间歇期多为数月而不是数天。腹痛发作与饮食之间的相关并不常见，但可能与服用含有阿片类成分的制剂有关。通常伴有血清淀粉酶和脂肪酶明显升高，肝酶和胆红素也可以升高。在大多数情况下，标准评分的结果显示其胰腺炎的程度并不严重。
2.2 实验室检查
（1）生化检查：胆汁排出受阻者，有肝功能受损，一般发作后3～4 h出现一过性肝脏生化指标（如血清转氨酶、碱性磷酸酶、直接胆红素）升高，就应怀疑SOD的可能性。以胰腺炎为主要表现者，除了上述异常外，还有血清淀粉酶或尿淀粉酶升高。但是，肝脏生化检查异常对诊断SOD的敏感性和特异性相对较低，部分SOD患者检查结果也可正常。（2）吗啡-新斯的明试验（Nardi试验）：一般情况下，吗啡可引起Oddi括约肌兴奋性增高，而新斯的明可以刺激胰液分泌。经肌内注射吗啡10 mg和新斯的明1 mg，引起Oddi括约肌痉挛性疼痛和胰腺外分泌增加，SOD患者会出现典型上腹痛。若患者出现腹痛、肝酶或胰酶升高任何一项，则为阳性。但该法的敏感性和特异性不高，临床已很少使用。
2.3 辅助检查(https://www.daowen.com)
常见辅助检查包括超声检查、磁共振胰胆管造影（MRCP）、肝胆管闪烁扫描（HBS）、超声内镜、ERCP、Oddi括约肌测压（SOM）等。（1）超声检查：腹部超声检查能够排除管道内结石、测量胆总管和胰管直径，但不能反映括约肌功能。正常空腹状态下，注射胰泌素后胰管扩张，超声检查可动态观察胰管变化，反映括约肌功能。Hall等报道，该法的敏感性和特异性分别为21%～88%、82%～100%，但易受肠道气体的影响，检查效果欠佳。（2）MRCP：该法是观察胆管和胰管造影最佳的非侵入性方法，可鉴别结石、肿瘤或其他可致胆系梗阻，且可模拟SOD的病变。MRCP已很大程度上取代了ERCP对胆管系统的检测，未来有望取代定量胆管核素扫描对功能性胆源性腹痛患者的评估。胰泌素激发核磁共振胰管显影试验测量胆胰管内径的同时，还可观察胆管和胰管的动态变化，尤其适合有ERCP禁忌或失败患者，对可疑Ⅲ型SOD患者括约肌测压异常的预测不敏感，但对可疑Ⅱ型SOD患者的诊断较准确，并可预测从内镜下括约肌切开术（EST）获得较好疗效的患者。（3）HBS：主要适用于胆管SOD患者，对有胆管扩张、胆管梗阻位置较高者的敏感性较高，还可评估胆汁排入十二指肠的速度，寻找引起梗阻的原因。Corazziari等报道以测压法作为参考标准时，HBS的特异性至少达90%，但敏感性不稳定。Cicala等发现，HBS通过测量核素从肝门到十二指肠的时间可预测Ⅰ和Ⅱ型SOD患者EST治疗的结局。但HBS目前尚未广泛应用于临床，仍需更多研究进一步证实。（4）EUS：超声内镜检查是鉴别胆管结石和乳头状隆起病变的最佳方法。特别是明确是否存在导致胰腺炎反复发作的微小结石，起到了重要作用。EUS诊断肝外胆管梗阻病因的准确性与MRCP相当，优于腹部超声。结合胰泌素激发试验可动态测量胆管和胰管内径变化，了解括约肌收缩功能。但EUS是有创操作，一般不推荐作为首选检查，且其检测效果还有待评估。（5）ERCP：可提供精确的胆管和胰管影像，排除Oddi括约肌是否结构异常以及炎症等病理改变，还可测量胆胰管内径，区分SOD类型。但ERCP操作复杂，且检查结果易受操作者水平的影响，还有导致胰腺炎的风险。因此，对没有证据表明可能存在胆管梗阻的患者，不推荐ERCP。此外，胆管梗阻患者需行括约肌测压或内镜治疗时，也可不行ERCP。（6）SOM：以往认为SOM是公认的诊断SOD的金标准。SOM是指通过ERCP将测压管伸入胆总管或胰管内测量胆管括约肌或胰管括约肌的基础压力。当胆管括约肌或胰管括约肌的压力达到或超过40 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），可以考虑诊断为SOD。尽管SOM是诊断SOD的金标准，但其作为一种有创操作，临床应仔细鉴别适应证。SOM能间接反映括约肌功能，但测量过程中获得的时间压力孤立点不能动态反映括约肌的收缩特性。有研究发现，在最后确诊为Ⅰ型SOD的患者中，13%～40%行SOM无法明确诊断；且SOM会使医源性胰腺炎发病风险上升至30%。有报道表明，Ⅰ型SOD患者可直接行EST治疗而无需行SOM，建议对可疑Ⅱ型SOD患者行SOM，可预测EST的效果。EPISOD试验发现，EST治疗Ⅲ型SOD患者的疗效不优于对照组，SOM结果对治疗反应无预测价值，因此对该型患者不再推荐。
3 治疗方法
SOD的治疗包括药物治疗、内镜治疗和手术治疗等。
3.1 药物治疗
SOD的治疗目的是促进胆汁和胰液入十二指肠，缓解疼痛。药物治疗适用于Oddi括约肌功能紊乱的患者，特别是Milwaukee分型中Ⅲ型者。常见药物包括硝酸酯类药物（单硝酸异山梨酯、硝酸甘油）、钙拮抗剂（硝苯地平）、磷酸二酯酶抑制剂（伐地那非）和曲美布汀等。这些药物大多通过抑制括约肌收缩，解除SO痉挛。其中，硝苯地平临床应用最早。早期研究显示，它能改善75%SOD患者的症状，但由于较多的心血管副反应，现在已较少使用。近年来，Cheon等研究发现磷酸二酯酶抑制剂伐地他非可在不引起任何副反应的情况下，有效降低SO压力。有一项纳入59例SOD患者的研究显示，曲美布汀可减轻62.7%患者的腹痛症状。钙拮抗剂同样能降低SO的基础压和收缩幅度，尤其是匹维溴铵（得舒特）能选择性作用于胃肠道平滑肌，松弛SO，已应用于胆道功能紊乱患者的治疗。国内学者近期发现，匹维溴铵联合米曲菌胰酶片能有效减轻Ⅲ型SOD患者的腹痛、腹胀症状，并在停药2年后疗效继续维持。有报道加贝酯20 mg/min静滴，能明显抑制SO的运动，且加贝酯该能抑制胰酶活性，减少对SO的刺激，有长时间大剂量使用副作用小等优点，在临床上具有较好的应用背景。
3.2 内镜治疗
SOD的内镜治疗包括EST、内镜下局部注射肉毒毒素（BTX）、内镜下支架引流及内镜下乳头球囊扩张（EPBD）等。（1）EST：EST是目前推荐的首选方法。EST对胆管SOD的疗效因分型而异。有一项纳入72例SOD患者的临床试验表明，Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型患者EST术后5年的缓解率分别为90.5%、75%和50%。Ⅰ型SOD患者多为器质性狭窄而非功能性改变，罗马Ⅳ建议当存在明确梗阻证据时，应直接行EST而不用测压。而EST对Ⅱ型患者的有效性尚有争议。Geenen等证实，对括约肌基础压高的Ⅱ型患者，EST的长期疗效较好。对疼痛或胆管扩张同时反复出现肝功能异常的患者（Ⅱ型）经验性行EST治疗可能获益，但可能诱发胰腺炎。EPISOD试验长期随访的结果进一步证实EST对Ⅲ型患者的疗效并不优于对照组。因此，不推荐仅有“胆胰样”疼痛的Ⅲ型患者接受EST治疗。EST治疗胰管SOD患者的有效率为50%～80%。有研究表明，胆管和胰管括约肌同时切开能有效减缓胰管SOD患者急性胰腺炎的复发进程。Coté等发现，胆管括约肌切开多数情况下可降低胰管括约肌压力，但胆管和胰管括约肌同时切开的疗效并不优于仅切开胆管括约肌。未来还需更多研究来评估EST治疗胰管SOD的疗效。EST有出血、穿孔、狭窄、胰腺炎等并发症。出血合并穿孔的概率约为1%，晚期出现狭窄的风险较高。（2）内镜下局部注射肉毒毒素：内镜下向SO注射BTX也可以缓解部分SOD患者的腹不适。BTX通过拮抗钙离子通道，抑制胆碱能神经，解除SO痉挛。但此方法疗效不能持久，并且这种给药方式具有侵袭性，故临床应用价值不高。（3）内镜下支架引流：EST术前预防性胰管内置入支架可降低术后并发胰腺炎的风险，同时还能减轻胰腺炎的严重程度。有报道表明，在测压正常的可疑SOD患者胰管内留置支架可降低ERCP术后胰腺炎的发病率。但一项研究表明，即使在可疑SOD患者胰管内置放支架，ERCP术后胰腺炎的发病率依然很高。因此，内镜下支架引流的疗效还有待评估。（4）内镜下乳头球囊扩张：相比EST，接受EPBD治疗的患者尽管短期并发症（如胰腺炎、住院天数等）并无改善，但长期并发症如胆管炎、胆管结石的发生率较低。此外，EPBD术后并发症的发生还与操作者的操作技巧、熟练程度有关。由于EPBD的操作较EST稍困难，目前国内开展应用EPBD的安全性和有效性有待进一步研究证实。
3.3 手术治疗
外科手术主要用于内镜治疗失败的患者，其经典方法为十二指肠括约肌成形术。Morgan等发现筛选后的SOD患者行括约肌成形术能获得较好的长期疗效，且并发症发生率低；对接受过胃肠手术的SOD患者的疗效更好，而对年轻和慢性胰腺炎患者疗效不佳。Roberts等的研究得出了相似的结论，但外科手术有创伤大、恢复慢且费用较高的缺点，近年已被内镜治疗逐渐替代。
主要参考文献
［1］Drossman DA.罗马Ⅳ：功能性胃肠病[M].方秀才，侯晓华，主译.北京：科学出版社，2016.
［2］中华医学会消化病学分会胃肠动力学组，中华医学会外科学分会结直肠肛门外科学组.中国慢性便秘诊治指南[J].中华消化杂志，2013，33：291-297.
［3］中华医学会消化病学分会胃肠功能性疾病协作组，中华医学会消化病学分会胃肠动力学组.中国肠易激综合征专家共识意见[J].中华消化杂志，2016，36：299-312.
［4］中华医学会消化病学分会胃肠动力学组，中华医学会消化病学分会胃肠功能性疾病协作组.中国功能性消化不良专家共识意见[J].中华消化杂志，2016，36：217-229.
［5］中华医学会老年医学分会《中华老年医学杂志》编辑委员会.老年人功能性消化不良诊治专家共识[J].中华老年医学杂志，2015，34：698-705.
［6］德罗斯曼.罗马Ⅲ功能性胃肠病[M].柯美云，方秀才，主译.北京：科学出版社，2008：456-589.
［7］陶颖，李敏，宋陆军.Oddi括约肌功能障碍的诊治进展[J].中华肝胆外科杂志，2018，24：495-499.
［8］田真壹，庄晓君，陈旻湖，等.Oddi括约肌功能障碍的诊治进展[J].胃肠病学，2017，22：494-497.