4.5.2 弹走“绝望”—小分子靶向药让你在黑暗中发现曙光
“弹弹弹，弹走鱼尾纹”，大家是不是对这句广告词记忆犹新呢？常规治疗无效对于血液肿瘤患者，就像鱼尾纹对于每个爱美的女生一样，都是那么的绝望，那么的无助。鱼尾纹拥有护肤品，那么绝望的血液肿瘤患者拥有什么呢？下面的故事会带你们走出绝望，看见曙光。
故事发生在一个灰暗的时代，在这个时代难治复发的血液肿瘤患者只能看着冰冷的报告单，内心充满着悲伤和绝望，他们的家人也只能无助地接受这个残酷的现实。都说时势造英雄，在这个灰暗的时代，我们的英雄—小分子靶向药出现了，它们个个本领高强，身怀绝技，根据自己的特长对不同种类的顽固性血液肿瘤进行杀伤，慢慢地让许多难治复发的血液肿瘤患者再次获得新生，让绝望的人们在黑暗中看到了曙光，弹走了“绝望”。
故事说到这里，接下来隆重介绍一下故事的主人公：小分子靶向药。
什么是小分子靶向药
主要是指化学合成药物，通常是分子量小于1 000的有机化合物。
小分子靶向药的特点
小分子靶向药结构具有良好的空间分散性，它的化学性质决定了其具有良好的成药性能和药物代谢动力学性质，它们的最大优势就是可以很容易地跨过细胞膜渗透进肿瘤细胞深处，从而抑制肿瘤细胞内部的异常蛋白，虽然它们的名字看起来柔柔弱弱，但它们的战斗力绝对不能小觑（图4.10）。
图4.10 小分子靶向药
小分子靶向药与大分子药物的区别 (https://www.daowen.com)
小分子靶向药通常是信号传导抑制剂，它能够特异性地阻断肿瘤生长、增殖过程中所必需的信号传导通路，从而达到治疗的目的，而大分子药物有些会被消化道分泌的消化酶分解，所以需要通过注射给药。小分子靶向药具有使用广泛、理论成熟等优势。
小分子靶向药简介
下面我们来介绍几位血液系统疾病威风凛凛的小分子靶向药。
①伊马替尼。首先是大名鼎鼎的“格列卫”—伊马替尼，通过《我不是药神》这部电影，让更多人知道了这种药，它首先是作为治疗费城染色体突变导致的慢性髓系白血病而上市的，在这种白血病患者的细胞中，第9号和22号染色体出现异位，形成一种带有酪氨酸激酶活性的融合蛋白，最终诱导了异常细胞大规模的增殖，伊马替尼作为一种酪氨酸激酶抑制剂，特异性的和异常激酶蛋白相结合，杀伤那些异常增殖的肿瘤细胞。伊马替尼的身后其实拥有一个庞大的小分子靶向药家族，这类小分子药物的最大优势，就是它们的分子量很小，这就让它们很容易地跨过细胞膜渗透进细胞的深处，从而抑制细胞内部的异常蛋白。它还可以治疗费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病，随着时间的推移，它的兄弟第二代、第三代酪氨酸激酶抑制剂陆续上市。
②伊布替尼。BTK抑制剂—伊布替尼，它的适应证是慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、边缘区淋巴瘤以及慢性移植物抗宿主病等相关疾病的治疗。在伊布替尼最初出现时，有人曾把它称作“慢性淋巴性白血病（CLL）领域的格列卫”，也有人称它为“上帝的礼物”。那么，伊布替尼为什么能获此殊荣呢？这完全得益于其出色的疗效，伊布替尼用于复发难治的慢性淋巴细胞白血病，客观缓解率达到89%；用于复发难治的套细胞淋巴瘤，客观缓解率达68%，其中21%完全缓解；针对初治的套细胞淋巴瘤，伊布替尼联合利妥昔单抗、后续化疗方案，可以达到100%反应率和100%完全缓解率。由于是口服制剂，伊布替尼也被推荐用于许多B细胞肿瘤缓解后的维持治疗。
③索拉非尼。索拉非尼是多靶点的酪氨酸激酶受体抑制剂，能抑制包括FLT3在内的不同激酶的活性，可同时作用于肿瘤细胞和肿瘤血管，它具有双重的抗肿瘤作用，对于实体肿瘤肾细胞癌、肝癌、 黑色素瘤有一定作用，同时也能诱导FLT3-ITD阳性的AML患者缓解，对于FLT3-ITD阳性的AML患者诱导缓解后缓解时间短，复发率高，即使进行了异基因造血干细胞移植，也易在短期内复发，因此索拉非尼能增加FLT3-ITD患者的缓解率，减少复发率。
除此以外，小分子靶向药物家族还包括了DNA甲基转移酶抑制剂，代表药物为地西他滨和阿扎胞苷，适用于骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病。BCL-2抑制剂，主要适用于慢性淋巴细胞白血病，与阿扎胞苷或地西他滨或小剂量阿糖胞苷联合治疗75岁或以上成人的新诊断的急性髓系白血病，也可用于难治复发的急性髓系白血病。此外还有免疫调节剂，代表药物为来那度胺，适用于多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征或急性髓系白血病。
每个人都希望故事的结局是Happy Ending，这里所讲的故事看似也是一个美好的结局，但是故事远远没有结束，还有很多难治复发的血液肿瘤需要我们进行攻克，我们要相信随着科学的进步，越来越多的小分子靶向药物会随之面世，终有一天我们会和我们的英雄一起，弹走“绝望”，笑面未来。
（作者：朱丽丹）