二、治疗
在整个人群中WD的患病率为1/40000，基因携带者（杂合子）为100个人中有1个。WD的预后与治疗早晚有关。因此对于每一位WD患者，一经确定诊断，无论有无临床表现，均应考虑立即进行治疗。在症状出现之前开始治疗，纠正患者铜代谢异常就可以防止体内过多的铜对身体组织造成损害，在很大程度上阻止症状出现。对于有症状的WD患者，治疗可以分为2个阶段：早期治疗和维持期治疗。早期治疗是及时采取积极有效的治疗措施，将体内过多的铜控制在毒性阈值以下，以防止铜对身体组织造成损害。维持期治疗是在此时期内防止铜在体内再次蓄积，以免再次造成组织损害和出现临床症状。治疗开始越早越好，治疗需终身维持，突然中断常可引起暴发性肝衰竭。
WD的治疗目的是降低体内铜水平，防止铜在体内的蓄积。所以一方面是减少和控制铜的摄入，另一方面是促进体内铜的排除，常采用的方法有以下几种。
（一）常规治疗方法
1.改善饮用水质 国内《生活饮用水水质标准（GB5749-85）》对生活用水中的含铜量的要求是每升1 mg。而成人每日平均需水量为2～3L。因此开始驱铜治疗的WD患者应该食用去离子化或蒸馏水，以减少铜的摄入量。
2.低铜饮食 开始治疗的WD患者应该避免食用含铜丰富的食品，如动物肝脏、贝壳、螺类、可可、坚果仁、豆类、蘑菇、巧克力等，以减少铜的摄入。
（二）药物治疗
目前临床上使用促进铜排泄的药物有以下几种：青霉胺、锌剂、三亚乙基四胺（曲恩汀）、四硫钼酸铵等。
1.青霉胺 采用青霉胺治疗WD有效。青霉胺用于WD的治疗已有了40多年的历史，多数患者取得了良好的治疗效果。至今，青霉胺仍然被公认为是治疗WD的首选药物，适用于各种类型患者的早期治疗和维持期治疗。青霉胺是通过络合作用治疗本病。青霉胺本身能络合肝和其他组织中的铜，降低蛋白与铜的亲和力。这种被动员出来的铜经小便排出体外。青霉胺除能促进体内排出铜外，还能降低铜的毒性。其可与铜形成无毒的青霉胺—铜复合物，具有解毒作用。青霉胺还可诱导肝脏合成更多的金属硫蛋白（MT），使得在肝脏沉积的有毒铜与MT结合形成无毒性的复合物。该药可用于各种类型WD患者的治疗，常用治疗剂量为1～2g次/天，分2～4次口服。青霉胺应与食物分开服用，至少在餐前1h或餐后2h服用。治疗初期，该剂量的青霉胺可以引起大量地排出铜尿，每天排铜量可达几毫克。用青霉胺1g，可使尿铜排出约2mg。通常经4～6个月治疗，这种大量排铜尿的作用会逐渐下降。当24h尿铜量≤500μg，血中非铜蓝蛋白铜25μg次/天l，体内的铜浓度降至毒性阈值以下，组织就可开始修复，肝功能损害会逐渐恢复正常。此时应该考虑进行维持期治疗，维持量一般是1g次/天，长期服用。青霉胺用于维持期治疗，能有效地防止再次出现铜中毒，但青霉胺的严重不良反应又妨碍了其长期使用。
青霉胺用于WD的早期治疗起效快，但毒性大。治疗初期常出现药物过敏反应和神经症状加重。20%～30%的患者出现药物过敏反应。过敏反应多发生于用药治疗数天至1个月内，常见有皮疹、发热、舌炎、关节痛、恶心呕吐、食欲缺乏、白细胞减少、血小板减少、血管神经性水肿等。一旦发生过敏反应，应立即停用青霉胺。待反应完全消失后，再次给予小剂量青霉胺125～250mg次/天重新开始治疗，于数周内加至足量。也可在服用青霉胺的同时加服泼尼松30～40mg次/天，在无过敏反应发生后，于2～3周内逐渐将泼尼松减量直至停药。或者将青霉胺从非常小的剂量开始治疗，缓慢加量直到出现耐受性。10%～50%有神经症状的WD患者在开始青霉胺治疗方案后2周～2个月内可出现症状加重。在开始治疗时对这种情况应有一定的思想准备。有人给25例有神经症状的WD患者开始青霉胺治疗后，其中13例出现了症状加重，6例患者始终未能恢复到治疗前状态。在神经症状恶化的同时MRI检查证实，脑部有新的损害出现。这种情况的发生，可能是青霉胺的治疗诱发了体内铜的重新分布，肝中蓄积的大量铜释放入血，引起脑内铜含量增加所致。如果患者已用常规剂量开始治疗，在治疗中出现症状恶化，可减量，以后再酌情加量，但应坚持服用青霉胺。少数患者即使是调整治疗方案，有些损害也很难逆转，甚至有些无症状的WD患者会出现神经系统损害。为了避免这种情况的发生，有人主张治疗应从小剂量开始，缓慢加量。治疗时所使用驱铜剂的剂量足以产生每天排尿铜至少1 mg次/天，以不要超过2mg次/天为宜。
长期使用青霉胺作为维持期治疗，不良反应的发生率可高达62%，其中10%～30%的患者被迫停药。最为严重的不良反应是影响了免疫系统和结缔组织，可发生许多自身免疫性疾病，其中一些疾病是致命的。不良反应包括：骨髓抑制、再生障碍性贫血、系统性红斑狼疮、Goodpasture综合征、皮肤病、多动脉炎、重症肌无力、肾病综合征、蛋白尿、视神经炎、视网膜出血等。其中肾脏损害最常见，蛋白尿可占患者的5%～10%。严重的不良反应最终迫使患者不得不改用其他药物。(https://www.daowen.com)
青霉胺是一种抗维生素B6的代谢产物，可引起维生素B6缺乏。为避免并发视神经炎，一般合用维生素B6。青霉胺是一种络合剂，还可导致体内许多微量元素缺乏，尤其是青霉胺增加尿锌的排出，常造成体内严重缺锌，故每日需加服锌15mg。青霉胺的许多毒性作用常出现在疾病治疗的后期，可能是由于体内高水平的铜对青霉胺的毒性有部分保护作用，以后随着疾病治疗铜水平的下降，青霉胺的这种毒性作用就显现出来了。因此，青霉胺用于WD维持期的治疗最大困难是它的毒性作用。
2.曲恩汀 曲恩汀也是一种口服的络合剂。其作用机制与青霉胺相同，能动员身体不同组织中的铜，增加尿铜的大量排出而起治疗作用。但在曲恩汀治疗期间可引起血清游离铜浓度升高。曲恩汀使用剂量和服用方法同青霉胺，其治疗效果如青霉胺一样有效。但各个患者的剂量应根据其临床效果进行调整。曲恩汀可用于各种类型WD患者的早期治疗和维持期治疗。曲恩汀的毒性较青霉胺低，适用于不能耐受青霉胺治疗患者。尤其是对于严重的肝脏疾病型WD患者的早期治疗，由于青霉胺毒性大，可采用曲恩汀和锌剂联合治疗4～6个月后，再以锌剂维持治疗。对于新诊断的WD患者，在使用曲恩汀治疗后会出现大量地排铜尿，尿铜减少的速度较青霉胺更快。随着体内大量铜的排出，患者临床表现改善。在使用曲恩汀治疗过程中，也需随时监测尿铜和血清非铜蓝蛋白铜的变化。曲恩汀毒性低，但国内尚无人使用，临床经验少。主要不良反应有骨髓抑制、肾毒性、皮肤黏膜损害、粒幼贫血，有引起蛋白尿的报道。
3.锌制剂 治疗WD的锌剂不是络合剂，而是利用理化性质相似的元素间有相互拮抗作用，故采用大量的锌可抑制铜在肠道中的吸收。锌可诱导肠黏膜细胞合成金属硫蛋白。金属硫蛋白对铜的亲和力大于对锌的亲和力，因而进入肠黏膜细胞的铜更容易与金属硫蛋白生成一种复合物，这种状态下的铜不能被吸收，滞留于肠黏膜细胞内，于6d后随脱落的肠黏膜细胞经粪便一起排出体外，增加了铜在大便中的排出。锌不仅可以减少食物中铜的摄入，还可以阻断在唾液和胃液分泌中铜的再吸收，因此造成轻度负铜平衡。在肝、肾等组织中，锌剂也可以诱导合成具有保护作用的金属硫蛋白。金属硫蛋白与这些组织中的铜相结合，以减轻铜的毒性。临床上常使用的锌剂有硫酸锌和乙酸锌。治疗剂量为硫酸锌200mg，每日3次；乙酸锌折合成锌量50mg，每日3次。每日剂量以多次服用较1次性服用的效果好，每次服用药物应与食品和饮料分开，间隔至少1h，以避免这些食物干扰锌剂的治疗效果。锌剂治疗WD安全有效，可用于WD患者的早期治疗和维持期治疗。锌剂的毒性低，但起效缓慢。经锌剂治疗的患者需6～8个月才能达到降低血铜浓度于中毒阈值以下。因此锌剂多用于症状前患者的治疗，妊娠患者的治疗，不能耐受青霉胺或青霉胺治疗效果不理想患者的治疗，以及维持期的长期治疗。停用锌剂，阻滞铜摄取的作用仍能持续大约11d，故短时间停药不影响疗效。锌剂毒性低，安全有效，作为WD维持期的长期治疗效果较好。长期服用锌剂治疗不仅能够控制已降低的铜水平，而且能防止临床症状的再发。为了维持治疗效果，应该对服用锌剂的患者进行监测，定时作神经病学检查以及肝肾功能、血浆非铜蓝蛋白铜、24h尿铜、24h尿锌等检查。治疗初期尿铜排出多，随治疗时间延长尿铜的排出减少。锌剂治疗期间，24h尿铜水平可以作为反映尿铜下降和身体铜情况的指标，从24h尿锌水平可以了解患者服药情况。常规治疗剂量情况下24h尿锌水平平均3.5mg，至少不少于2mg。低于这一水平就表示患者没有坚持服药，同时患者的24h尿铜和血浆非铜蓝蛋白铜会升高。
锌剂的毒性很低，耐受性好。最常见的不良反应是头痛、胃不适，大剂量锌剂可引起腹泻、低钙、黄疸、贫血等。乙酸锌的胃肠道不良反应较硫酸锌轻。如果将药物在饭后1h服用就可克服胃肠道反应。此外，在治疗开始的前几个月锌可引起血淀粉酶和脂酶升高，男性患者HDL胆固醇减少以及淋巴细胞有丝分裂减少。锌剂可引起男性患者HDL和总胆固醇同时减少，但不引起总胆固醇与HDL胆固醇比值的显著改变。女性患者的总胆固醇减少，但HDL胆固醇却无减少。对于锌剂是否会引起免疫抑制，目前尚无临床证据。长期服用时应监测肝功能和胰酶。
锌剂可用作WD的早期治疗，但是在治疗了相当长的时间后，有些症状前患者有可能出现症状，有症状的患者病情可以进一步加重，甚至患者的肝铜并不减少而是继续升高。使用青霉胺治疗也可有类似情况发生。因此，肝铜不适合作为反映疗效好坏的指标。产生这一现象的原因，可能是锌剂或青霉胺诱导肝脏合成了MT后，只是与肝细胞中沉积的铜结合形成一种无毒的复合物，其治疗作用不是驱铜而是对肝铜的解毒。
4.四硫钼酸铵 四硫钼酸铵通过竞争机制抑制食物中铜的吸收以及内源性分泌铜的重吸收；结合体内过多的铜，与铜和白蛋白形成复合物，无法被细胞摄取，排出增加；减少肝铜和肝脏金属硫蛋白含量，也能减少含铜酶内铜的含量。四硫钼酸铵与铜形成复合物，以复合物的形式逐渐地被排入胆汁及血中。四硫钼酸铵治疗很少引起进一步或不可逆的神经系统症状恶化，也不会因停药而发生分离造成血铜浓度反跳性增高。四硫钼酸铵初始剂量为20mg，3次/天，进餐时服用；剂量可增加至100mg，3次/天，餐间服用。用药后很快建立铜的负平衡，用药2周可使铜的毒性损害停止，8周效果显著。过量的钼有一定毒性，故不能用四硫钼酸铵作维持期治疗。四硫钼酸铵有骨髓抑制和损害骨骼的不良反应。
WD的治疗是终身的，因此要求患者长期坚持服药，否则以前的治疗将前功尽弃。WD患者在开始治疗以后，神经症状的改善通常要在体内铜的水平降至毒性阈值以下6个月后才开始，恢复到最佳水平要在治疗1～2年后才能达到。在整个病程中，患者的神经症状存在与否不能作为治疗的指南。同时应清楚地认识到，肝铜的清除是不完全的，即使在治疗数年后肝铜的含量仍然可能很高。而且无论患者在治疗开始前有无症状，即使是患者已经病愈10年以上，如果停止进行维持期治疗几个月至几年，患者都可能突然发生临床症状恶化，因急性肝炎和肝功能衰竭而死亡。所以，坚持终身治疗对WD患者是非常重要的。
（三）血液透析
血液透析多用于重症或终末期WD患者。血液透析可在短时间内使患者体内游离铜的水平降低，清除其他毒性物质，为患者争取肝移植治疗的时间。