四、治疗
膀胱癌的生物学特性差异很大，治疗方法也很多，但基本的治疗方法仍为手术治疗，放疗、化疗和免疫治疗为辅。应根据不同患者的肿瘤分期分级和具体的全身状况选择治疗方案。
（一）表浅性膀胱癌
1.经尿道电切或电灼术（TURBt术）
大多数的患者能用此方法治疗，TURBt一般适用于直径2 cm左右的肿瘤，多发性肿瘤或较大的肿瘤可分次切除。当前TURBt在国内外普遍采用，效果优于膀胱部分切除术，几乎可以取代之。总的5年存活率为70%～100%，有10%～15%可发展为浸润性癌，需积极治疗。对非常小的肿瘤宜用活组织钳去除送病理组织学检查，一般不主张直接电灼，因为有时小的乳头样突起并非肿瘤，如电灼未作组织学检查，有可能进行不必要的每3个月复查膀胱镜，增加患者的负担。组织钳必须取其蒂部基底，去除肿瘤后局部电灼。在膀胱镜检查发现平的粉红色苔状斑块，应取活检，如证实为原位癌，可以电灼，但广泛原位癌应改为膀胱灌注抗癌药物或免疫治疗。
如术后复发（膀胱其他部位出现新的肿瘤）被早期发现，可反复进行经尿道电灼或电切，一般仍可获得良好结果。有20%的复发肿瘤恶性程度有所增加。如乳头状肿瘤体积较大或数目较多或经内镜手术有困难时，可在耻骨上切开膀胱后行电灼或肿瘤局部切除术。
有人认为，T1期肿瘤在手术时尽管手术者认为已经完全切除肿瘤，其实经常未被完全切除。在德国，有约大于40%的T1期膀胱癌患者在电切后6周，再次行电切术切除残留的肿瘤，因此可以解释为什么在电切术后立即行膀胱灌注对治疗有很大的帮助。
在TURBt后，随诊用膀胱镜和细胞学检查，每3个月1次，18～24个月后，每6个月1次，共2年，以后每年1次。有人认为频繁的随访没有必要，特别是低分化的浅表性膀胱肿瘤，但有研究表明浅表性膀胱癌切除术后随访2年和5年，仍分别有22%和43%的患者有肿瘤复发，而且复发的患者中，大多数都是原先低分化的膀胱癌。虽然有报道软性膀胱镜使小部分2 mm或更小的肿瘤被遗漏，但一般认为随着经验的提高，软性和硬性膀胱镜的效果是差不多的。软性膀胱镜在取一般膀胱冲洗液时较麻烦，需取出软镜后再插入导尿管取膀胱冲洗液作细胞检查。如果膀胱镜检查阴性，而膀胱冲洗液为阳性，则需进一步检查。如果细胞学检查发现严重的异形细胞，为分化低的乳头状肿瘤细胞，则有必要检查整个尿路，有选择性地进行膀胱黏膜活检。如果是高分化的膀胱癌，细胞学检查仍有用，因为通过术后几周的膀胱冲洗液细胞学检查，能了解肿瘤切除是否彻底。每次检查需相隔多久还有争议。如果有膀胱输尿管反流，分级高的表浅膀胱癌、原位癌或输尿管开口附近的肿瘤，发生输尿管后肾盂癌的可能性比较大。如果在第一次手术时，尿路造影未见异常，则不需要太频繁的上尿路检查。
2.全膀胱切除
全膀胱切除很少用于表浅性膀胱肿瘤的治疗，除非是有症状的、弥散的、不能切除的乳头状肿瘤，不能用膀胱内治疗的情况。在经过选择的患者中，全膀胱切除的生存率相当高。Bracker等报道，Ta和T1期的膀胱癌在行全膀胱切除术后，生存率接近正常人的自然死亡率。Freeman等人报道，对分级高且传统方法难治的膀胱癌患者行全膀胱切除术，5年生存率约为80%，死亡的大多是那些在手术时已有肌层浸润的膀胱癌患者。其实，在那些分级高，经常复发的表浅性肿瘤或原位癌，可能在行全膀胱切除术时，大约有1/3的患者实际上已有显微镜下的转移或肿瘤外侵的情况，约1/2的患者已有高分期的癌变（如肌肉浸润或更甚者），已经有膀胱外侵犯或远处的转移。
3.膀胱灌注治疗
膀胱内的化疗或免疫治疗一般应用在那些有很高复发倾向的、复发性的肿瘤，以及分级高伴有尿道上皮不典型增生等情况。噻替派和BCG是最便宜且有效的药物，阿霉素和α干扰素的价钱较贵，丝裂霉素最贵。BCG现在被认为是最有效的膀胱灌注药物，但合适的疗程和剂量仍有争议。患者如果用一种药物膀胱灌注失败，可以换一种药物有效地得到治疗。此外，还有其他许多实验性的药物用来治疗表浅的膀胱癌，通过生物机制作用包括溴匹立明（bropirimine，一种口服药），肿瘤坏死因子，TP40（TGF-α-假单胞菌外毒素合成物），1L-2等。
（1）噻替派（thiotepa）：噻替派于1960年开始用于膀胱内化疗，这是一种烷化剂，阻止核酸合成蛋白质。一般剂量是1 mg/mL，用30 mg 噻替派溶于30 mL生理盐水，通过导尿管注入膀胱，保持2h。一般的治疗方案是每周1次，共6～8周，然后每月1次，共1年。有报道噻替派对未经其他治疗的膀胱肿瘤进行灌注化疗，约35%的患者肿瘤完全消退，约25%的患者肿瘤部分消退。噻替派也用于在切除肉眼可见的肿瘤后膀胱内灌注，防止肿瘤复发。有研究膀胱癌患者术后2年随访有噻替派膀胱灌注可使肿瘤的复发率从73%下降到47%，其中对分级低的肿瘤治疗效果最好，另有16%的噻替派治疗患者有肿瘤进一步浸润和转移。噻替派对原位癌的治疗效果不佳。研究比较，患者在行TURBt术后分别接受3种药物：噻替派30 mg溶于50 mL注射用水、阿霉素50 mg溶于50 mL注射用水和顺铂50 mg溶于50 mL注射用水，每周1次，共4周，然后每月1次，共1年。研究表明噻替派比其他两种药作用时间更长久，顺铂的过敏性较小，阿霉素的化学性膀胱炎最常见。噻替派由于分子量小（198），故容易通过尿路上皮吸收，有15%～20%的患者发生骨髓抑制，故每次噻替派治疗前应先检查血白细胞和血小板计数。
（2）丝裂霉素（MMC）：丝裂霉素是一种抗生素化疗药物，它的作用是抑制DNA的合成，分子量为334，比噻替派高，因此很少被尿路上皮吸收，大约只有1%的膀胱内丝裂霉素被吸收。MMC的治疗剂量一般为40 mg溶于40 mL生理盐水，每周1次，共8次，以后每月1次，共1年。MMC对未治疗的膀胱肿瘤或噻替派治疗无效的膀胱肿瘤有效。有人报道，约40%的患者有肿瘤完全消退，另约有40%的患者有肿瘤部分消退。MMC的不良反应是10%～15%患者有化学性膀胱炎，从而引起膀胱痉挛；5%～15%的患者有膀胱壁钙化、生殖器皮肤疹。
（3）阿霉素（adriamycin）：阿霉素是一种抗生素化疗药物，它的分子量为580，故极少被尿路上皮吸收。治疗表浅性膀胱癌的剂量有各种各样，但至少要有50 mg的阿霉素膀胱灌注。治疗方案有从每周3次到每月1次，约少于50%的患者有肿瘤完全消退，33%的患者有肿瘤部分消退。在分级低和分级高的患者中，治疗效果无明显的差别。
在用于预防膀胱肿瘤复发的治疗中，阿霉素60～90 mg（1 mg/mL H2O），从每3周1次到每3个月1次的方法都有。阿霉素的不良反应主要是化学性膀胱炎，在许多患者中的膀胱刺激症状表现很严重，一小部分患者发展成为永久性的膀胱挛缩。
（4）BCG：Morale等人在1976年开始最早应用BCG膀胱灌注治疗膀胱肿瘤。BCG膀胱内灌注的作用机制有人认为是一种炎症反应，亦有认为是一种非特异性免疫反应。
一般的临床应用指征是：①治疗Tis。②防止肿瘤复发。③治疗残留的乳头状移行细胞癌。其中第三种情况由于大多数的肿瘤都能被完全切除而很少见。
BCG现在有膀胱灌注、皮下注射及口服三种给药途径，试验证明这三种方法都是有效的，但目前看来皮下注射是没有必要的。肿瘤内注射BCG有时会引起严重的过敏反应和毒副作用。
有试验证明，BCG对防止肿瘤复发是有效的。在TURBt术后加用BCG组与单纯TURBt术组比较，随访15个月，使肿瘤复发率从42%下降到17%。研究表明，BCG用来预防肿瘤复发，效果比噻替派、阿霉素和丝裂霉素好，应用BCG的肿瘤复发率为0～41%，平均20%，而不用BCG组的肿瘤复发率为40%～80%。
尽管BCG不能替代手术切除肿瘤，但有研究表明，在不能手术切除膀胱肿瘤的患者中，使用BCG后约58%的患者有肿瘤完全消退。有人认为，应在手术后10天内尽早应用BCG，但由于有出现严重并发症的危险性，故一般建议在术后至少2周后再应用BCG膀胱灌注治疗。
研究认为，BCG是治疗膀胱原位癌最有效的药物，短期随访1～2年，用BCG治疗的患者中有70%的肿瘤完全消退。尽管有超过50%的患者最终仍然出现肿瘤复发，但BCG治疗失效的平均时间大于3年，而阿霉素治疗在5个月后即失效。
在第一个6周的BCG治疗失败后，原位癌进一步发展成为浸润性癌的可能性是乳头状癌的4倍，因此，在第一个6周的BCG治疗失败后，可再行第二个6周的BCG治疗，在第二个疗程治疗失败后，则需要改换手术等其他治疗。如果为分级低的表浅性肿瘤，可用TURBt术等方法；如为分级高的表浅性肿瘤，特别是复发的肿瘤，应考虑行全膀胱切除术。
尽管BCG灌注能预防和延缓肿瘤的复发，但是否能延缓向肌层浸润仍然有争议。
在BCG治疗疗程上仍有争议，但术后BCG每3周灌注一次共3个月，以后每6个月灌注一次共3年组与术后仅用一个6周的BCG灌注组比较，前者的肿瘤复发率要明显低于后者。
建议BCG的治疗剂量为Amand-Frappier，120 mg；Pasteur，150 mg；Tice，50mg；Tokyo，40 mg；Connaugh，120 mg；Dutch，120 mg。一般可用BCG 120 mg溶于50mL生理盐水中，膀胱灌注每周1次共6次，以后每月1次共2年。BCG膀胱灌注治疗的最主要不良反应是膀胱激惹症状，其他的不良反应还有排尿困难（91%）、尿频（90%）、血尿（46%）、发热（24%）、乏力（18%）、恶心（8%）、寒战（8%）、关节痛（2%）和皮肤发痒（1%），还有人出现肉芽肿性前列腺炎（6%），以上症状严重的患者需要抗结核治疗。
患者如果在BCG治疗后出现连续超过48 h的发热，且用退热药后无效，可用异烟肼300 mg/d及维生素B6 50 mg/d口服。如果患者症状严重，时间长，则用异烟肼，维生素B6及利福平600 mg/d。如果患者情况很差，则需加用乙胺丁醇1 200 mg/d和环丝氨酸250～500 mg，bid治疗。目前皮质醇激素尚未用于人的试验。一般认为，治疗6周就足够了，但谨慎起见，建议用6个月的疗程。
BCG对有膀胱输尿管反流的患者也可应用，未见有明显增加并发症。但BCG不能用于有免疫抑制，有导尿管插入损伤的患者。有心瓣膜疾病及关节假体的患者不是BCG应用的禁忌证，但是在进行尿道操作后，应预防性应用一些抗生素防止细菌性心内膜炎和其他类似的感染。
（5）表柔比星（Epirubicin）：表柔比星是一种阿霉素的衍生物，毒性减少，在Ⅰ、Ⅱ期的研究中，Kurth等用不同剂量的表柔比星进行8周的膀胱灌注，22人中有13人（54%）肿瘤完全消退，平均随访35个月，13人中仅8人没有肿瘤复发而存活，大约有13%的患者有持续的无瘤状态，18%的患者肿瘤有进展。表柔比星的不良反应是引起化学性膀胱炎（略高于5%）和过敏性反应（极少），它的药物作用持续时间要比阿霉素长。表柔比星在美国没有得到应用。
（6）依托格鲁（Etoglucid）：依托格鲁在美国没有应用，而在欧洲却应用广泛。它是一种类似于噻替派的烷化物，不容易被尿路上皮吸收，引起骨髓抑制比噻替派小。1%的依托格鲁每周一次，共12周，以后每月1次。有45%的患者有肿瘤完全消退，35%的患者有肿瘤部分消退。一个随机试验表明电切后再用依托格鲁，比单纯用经尿道电切或原发的膀胱肿瘤电切后再用阿霉素来预防肿瘤复发的效果要好。但对那些复发的表浅性膀胱癌效果一般。依托格鲁还可用于治疗上尿路表浅性肿瘤。依托格鲁引起的化学性膀胱炎比噻替派严重。
（7）干扰素（IFN）：干扰素有抑制瘤细胞增殖、抑制血管生成和免疫刺激的特性，一般可用IFN-γ和IFN-α2b。用IFN-γ治疗未经切除的膀胱乳头状癌，有25%的患者肿瘤完全消退，但只有12%的患者维持了无瘤状态。在治疗原位癌时，约有33%的患者出现肿瘤完全消退，只有16%的患者维持无瘤状态。IFN-α2b用来治疗Tis的研究中，用低剂量（10万U）和高剂量（100万U）的IFNα2b每周1次，共12周，然后每月1次，共1年。高剂量组有43%的患者有肿瘤完全消退，而低剂量组仅有5%的患者有肿瘤完全消退。在9例BCG治疗无效的患者中，有2例出现肿瘤的完全消退。90%的治疗有效的患者中，保持无瘤状态至少6个月。与其他的干扰素治疗相比较，IFN-α2b的不良反应最小，IFN-α2b在那些以前没有膀胱灌注治疗的患者中有效率为67%，在曾经膀胱灌注失败患者中的有效率为30%。在TURBt术后，作为预防肿瘤复发的用药IFN的作用比BCG要差。
（8）肿瘤坏死因子（TNF）：TNF用来膀胱灌注，每周1次，共11次，毒性作用即使在高剂量时也很小，少数患者会出现发热样症状。9例已行TURBt术的患者，8个人出现肿瘤完全消退，维持3～6个月，但在7～35个月后都复发了。因这个组中的患者大多是经常复发的，故长期随访后的肿瘤复发也不足为奇。
（9）白介素-2（IL-2）：6例患者接受4 000 u的IL-2的肿瘤内注射，有3例有完全的肿瘤消退。另一个试验，在4例T4NxMx无法手术的膀胱癌患者，连续膀胱内灌注IL-2共5天，然后每4～12周重复一次，有1例肿瘤完全消退，且在治疗后6个月一直保持肿瘤无复发。
4.光动力学治疗
血卟啉衍生物（hematoporphyrin derivative，HD）是一种卟啉的混合体，主要聚集在新生肿瘤组织中，用630 nm波长的光束来照射这些组织。HD治疗加上氪离子激光照射，研究表明对表浅性膀胱肿瘤有效，而对大的或浸润性肿瘤无效。HD治疗的不良反应包括全身皮肤过敏，因此需要患者在治疗后避光6～8周。此外，许多患者出现强烈的膀胱刺激症状，持续10～12周，大于20%的患者出现膀胱痉挛，减少光暴露或许可以减少或消除膀胱痉挛。
5.激光疗法
许多激光已被用于治疗膀胱肿瘤。Smith和Pixon用氩激光治疗膀胱肿瘤，激光能量被血管组织有选择地吸收。氩激光仅提供1mm的穿透度，因此安全但只能治疗小肿瘤。Nd-YAG激光的穿透深度为4～15mm，能破坏较大的肿瘤，但安全性下降。现在Nd-YAG激光已被临床应用。在那些身体条件太差而不能耐受手术者或拒绝手术的浸润性膀胱肿瘤患者可以用激光治疗，如果肿瘤不是太大，Nd-YAC激光可以有效地控制肿瘤。理论上，激光治疗很具有吸引力，因为它只需局麻下膀胱镜进行操作，没有出血或闭孔肌反射。最主要的缺点是只能得到少量的肿瘤组织进行病理。目前，激光治疗还没有被广泛地应用。
6.加压治疗
加压治疗最初是由Helmstein（1962年）首先用来治疗膀胱肿瘤的。膀胱癌的加压疗法是利用肿瘤组织较正常膀胱组织容易受到缺血损害的原理，通过导尿管向膀胱内直接注入生理盐水，膀胱颈部用气囊导尿管压迫以阻止生理盐水外流，或在硬膜外麻醉下将带囊导尿管插入膀胱后将生理盐水注入囊中，调节压力使膀胱壁所受压力相当于患者的舒张期血压，但不应超过9.8 kPa（100 cmH2O），维持5～7h。如一次不能使肿瘤全部坏死，可间隔1～2周后重复进行。最大的并发症是膀胱穿孔。加压治疗也被用于难治性的放疗后膀胱出血，但这种方法已经基本上被弃用了。
7.放疗
放疗一般不用来治疗表浅性的膀胱肿瘤，它不能防止新肿瘤的形成，并且有相当多的并发症，特别是放射性膀胱炎，故一般没有必要使用放疗。尽管如此，但仍然有许多膀胱肿瘤放疗的报道。有人用组织内放疗的方法治疗表浅性的膀胱肿瘤，如钽线的组织内放疗、用镭放在导尿管内的腔内放疗、术中放疗和传统的体外放疗等，有研究表明以上的放疗有效。对分级高的T1期肿瘤，可用50 Gy的小剂量外照射盆腔（一般用67～70 Gy的剂量治疗浸润性膀胱肿瘤）。但有些研究认为放疗无明显效果。因此，对没有肌层浸润的膀胱肿瘤没有必要行任何形式的放疗。
8.其他的治疗方法
（1）溴匹立明（bropirimine）：溴匹立明是一种口服的干扰素诱导剂。在I期的临床治疗中，证实这种药是可以耐受的，在11例Tis患者中，有5例肿瘤完全消退，1例部分肿瘤消退。在5例肿瘤完全消退的患者中，只有1例出现复发（治疗后随访12个月后发现），其余的Tis患者以前曾用BCG或IFN治疗失败，因此认为，溴匹立明是对BCG治疗失败后的有效的药物。
（2）TP40：是一种TGF-α-假单胞菌外毒素杂交融合蛋白。通过ECF受体进入细胞，在融入细胞进入细胞质后，主要通过抑制蛋白合成杀伤靶细胞。表浅性膀胱肿瘤患者膀胱灌注各种剂量（0.5～9.6 mg）的TP40，在9个Tis患者中有8例肿瘤完全或部分消退。TP40在表浅肿瘤中没有明显作用，而在Tis患者有效，可能是由于TP40以现有的形式不能穿透一些尿路上皮细胞层。值得指出的是，这些患者以前均经过各种治疗，有些患者曾用BCG治疗失败。
（3）大剂量维生素：Lamm等用大剂量维生素，140 000 U的维生素A，100 mg的维生素B6，2 000 mg的维生素C，400 u的维生素E，90 mg的Zn（锌）与推荐的每日必需的这些维生素剂量（RDA）比较，两组患者并同时接受BCG治疗，在大剂量维生素组与RDA组比较，其5年的复发率从91%下降到41%。但大剂量维生素的治疗还需进一步的研究。
（二）浸润性膀胱癌
有两种最基本的手术方式，即保留膀胱和膀胱重建。保留膀胱的目的是根治肿瘤并维持足够的膀胱功能。膀胱浸润性癌的治疗，如为局限病灶，可行膀胱部分切除术，否则应考虑膀胱全切除术，必要时尚需配合放射治疗和全身化学治疗。
1.TURBt
TURBt单独应用对浸润性膀胱癌是不够的，除非是只轻度浸润到肌层的表浅膀胱癌（T2期）。TURBt对那些肿瘤小、中等分化、只有表浅肌层浸润（T2期）和那些不适合膀胱切除的患者可作为首选。Baltnes等人报道有膀胱肌层浸润但未穿透膀胱壁的患者，单独用TURBt术5年生存率为40%，目前研究支持这一结论。有报道经过准确挑选有肌层浸润膀胱肿瘤患者在TURBt术后，尽管有局部复发，经过重复TURBt和BCG灌注，仍有良好的生存率。
2.膀胱部分切除术
适应证：①单个局限浸润性癌但没有原位癌迹象。②距膀胱颈3 cm以上。③TUR不易切除部位的肿瘤。④憩室内癌。禁忌证：①复发。②多发。③原位癌。④女性侵及膀胱颈。⑤男性侵及前列腺。⑥曾作放射治疗。⑦膀胱容量太小。
切除范围应为膀胱的全层并包括离肿瘤边缘2cm的正常膀胱壁。如输尿管口离肿瘤边缘不到2 cm，部分切除术应包括输尿管口及输尿管末段，输尿管断端与膀胱再行吻合。对于男性，需要时膀胱颈部也可切除；对于女性，膀胱颈部切除过多会引起压力性尿失禁。
膀胱部分切除术应在术中不断用蒸馏水冲洗伤口以免肿瘤细胞种植。由于膀胱部分切除可保留膀胱，手术安全，故能为患者所接受，但术后应定期随访。
3.膀胱全切除术(https://www.daowen.com)
膀胱全切除术是切除整个膀胱，在男性尚应包括前列腺和精囊，同时行尿路改道手术。适应证：①多发膀胱癌且有浸润者。②位于膀胱颈、三角区的较大浸润性癌。③肿瘤无明显边界者。④复发频繁的肿瘤。⑤肿瘤体积大，部分切除膀胱后其容量过小。⑥边界不清或伴发原位癌的肿瘤。
全膀胱切除术的范围对于男性应包括前列腺和精囊，在切除前或切除后行尿流改道。膀胱全切除术的适应证是有争议的，有宽有严，但以上是比较广泛且能接受的适应证。倾向于指征宽者认为反复采用保守的治疗方法以保留膀胱，发生肿瘤播散的机会较多，还是及早一次彻底解决为好。倾向于指征较严者认为全膀胱切除后病员在生活上带来很多不便，且术后有时可发生上尿路感染、积水等并发症，如采用保守疗法后复发频繁、效果不佳或病情发展时再行全膀胱切除术。膀胱全切除术是大手术，创伤大、出血多，且需尿流改道，对患者生理、生活和工作都有较大影响。
4.根治性膀胱切除术
其手术指征与全膀胱切除术相同，范围包括膀胱、前列腺、膀胱周围脂肪、盆腔淋巴结。对于男性，如果肿瘤侵入前列腺尿道、前列腺管或基质时，则应加上全尿道切除；如果肿瘤未侵入前列腺，根治性膀胱切除术后只有5%的患者出现尿道内复发，因此没有必要行全尿道切除。
对于女性，浸润性膀胱的标准手术为：前盆腔的切除及广泛的膀胱、尿道和子宫、输卵管、卵巢和阴道前壁切除。尽管术后阴道容积变小，但术后大多数患者的性生活不受影响。尽管在离膀胱颈部大于2 cm的单个肿瘤可以不行尿道切除，但常规对膀胱颈部或三角区的肿瘤切除尿道。如果找到肿瘤输尿管要尽量向头侧横断，以达到无瘤。切片阳性的患者复发率高于阴性者。少数情况下，整个长度的双侧上尿道都有严重的不典型增生或原位癌，可能不能切到没有肿瘤的切缘，需要去除整个受影响的肾脏或进行输尿管小肠吻合。Liker等报道在切除有严重不典型增生或Tis的患者中，肿瘤复发率极低。
根治性手术对于浸润性膀胱肿瘤患者来说是最有效的方法，术后复发率为10%～20%，比单纯化疗、单纯放疗及化疗联合放疗的盆腔复发率50%～70%要低得多。在肿瘤局限于膀胱内时（P2，P3a期），5年生存率为65%～82%，而P3b期的5年生存率为37%～61%。随着有可控的尿道改流的完善等，使膀胱重建手术更具有吸引力。现在，根治术后的死亡率已从20%下降至0.5%～1%。
早期并发症的发生率约为25%。最常见的有伤口感染（10%）、肠梗阻（10%）、出血、血栓性静脉炎、静脉栓塞和心肺的并发症，约4%的患者有直肠的损伤。一般来说，直肠的损伤很小，粪便的污染小，如果患者没有行过放疗，可以一期缝合直肠，两侧的外括约肌使直肠内形成低压，伤口可以一期愈合。在其他的情况下，则需行结肠造瘘术。
对于一小部分有显微镜下淋巴结转移的患者（N1或N2），根治性膀胱切除加盆腔淋巴结清扫术可使5年生存率提高，约为30%。但也有人认为淋巴结清扫术只能明确膀胱癌的分期，对提高治愈率的作用不大。
大多数在膀胱切除术后死亡是由于肿瘤转移。实际上，由于相对较低的盆腔复发率和所有盆腔复发肿瘤的患者同时或马上出现远处转移，因此术前放疗并不比单独手术的效果好。由于远处转移引起治疗失败，因此有人认为膀胱切除加术前或术后的辅助性化疗很重要。对那些保留尿道的尿流改道患者，术后进行尿脱落细胞和尿道镜的检查很重要。
5.放疗
体外放射治疗膀胱癌，放射剂量为70 Gy，共7周，照射盆腔。目前没有证实盆腔照射能控制淋巴结转移。放疗治疗浸润性膀胱癌，5年生存率T1期约35%，T2期约35%，T3a期为20%，T3b期为7%。尽管分化越差的肿瘤治疗效果差，但实际上在肿瘤分级和放疗效果上并没有明显关联。直线加速器是治疗膀胱癌一种很有前途的方法，它能使细胞的DNA在被照射后，避免DNA重新修复和细胞增殖，而在标准放疗后肿瘤却能产生抵抗并使肿瘤快速增殖。在一些研究中，患者有深的肌层浸润，放疗后24个月的肿瘤消退率为56%，生存率为35%。
临床上已用快速中子治疗膀胱癌，来提高单独光子治疗的效果，从中子的生物学特性来说，理论上效果应是光子的3倍，但实际治疗效果并不然。临床实验表明中子治疗膀胱癌的效果并不比光子要明显强，却有很高的一系列肠的并发症，增高死亡率。Misonidazole（米索硝唑）被认为是一种能增加膀胱癌放疗效果的致敏剂，但有很高的神经毒性，顺铂和5-Fu也被认为是有潜力的致敏剂，但放疗致敏剂没有广泛应用。放疗后约有70%的患者有自限性并发症，包括排尿困难、尿频等，严重的有10%的患者出现持续性的并发症。一个麻烦的并发症是难治性放射性膀胱炎，有时需要膀胱内灌注明矾或福尔马林甚至姑息性膀胱切除术。标准的放疗并发症要比中子治疗或高剂量放疗少。
6.化疗
化疗的原理是不仅能缩小局部的晚期肿瘤，还能消灭淋巴结和远处转移的肿瘤。现阶段认为治疗膀胱移行细胞癌比较有效的化疗药物有氨甲蝶呤（MTX）、长春碱（VLB）、阿霉素（ADM）、顺铂（DDP）、卡铂、环磷酰胺（CTX）等。几种药物的联合使用有时可使肿瘤长时间完全消退。化疗是综合治疗的一部分，因为在第一次诊断时已有微转移，而微转移在肿瘤较小时治疗最佳，所以在膀胱切除前化疗使膀胱肿瘤降级，增加生存率。顺铂可作为放疗致敏剂，放疗前行化疗可以减少放疗引起的血管硬化，促进药物进入肿瘤血管。
临床上3～4种化疗药物联合使用。有CMV方案和MVAC方案作为治疗转移性膀胱癌的标准方案已有十多年了。试验表明，联合药物方案化疗，有57%～70%的患者肿瘤有消退，30%～50%的患者肿瘤完全消退。MVAC化疗有毒性作用，有约4%的与药物有关的死亡率，多是由于脓毒血症引起。
Skinner等人用顺铂（DDP）100 mg/m2，阿霉素60 mg/m2，环磷酰胺（CTX）600 mg/m2（CISCA方案）治疗膀胱癌患者，每28天重复1次，共4个周期，在膀胱切除术后化疗，患者肿瘤浸润的时间延长到平均4.3年，与手术后只对有肿瘤浸润的患者行化疗的对照组的平均2.4年进一步浸润的时间相比，要明显延长。CISCA方案化疗的患者3年无瘤生存率为70%，而对照组仅为46%。
Stockle等人对P3b，P4，N1或N2的移行细胞癌行膀胱切除和盆腔淋巴结清扫术，至少随访3年，单纯手术患者的无瘤生存率为13%，而手术后行MAVC或MVEC（用表柔比星代替阿霉素）的无瘤生存率为58%，这在N1期的患者中表现最为明显，手术后化疗的患者75%的3年随访无肿瘤复发，而单纯手术的患者只有25%的无肿瘤复发。
有人研究：为提高MVAC的治疗效果，加用白细胞生长因子如粒细胞集落刺激因子（G-CSF），可以减少化疗引起的白细胞减少导致的相关的毒性作用。试验证明此方法是有效的，62%的膀胱肿瘤消退，较单纯MVAC化疗要高，与化疗药物有关的死亡率有下降，但生存率却没有明显的提高。
如果晚期的有转移的膀胱癌患者不能用顺铂（大多由于肾功能障碍引起），患者不能接受MVAC或CMV方案，一般都用卡铂代替顺铂作为正规的治疗方法。
（1）顺铂（cis-dichlorodiamine platinum，DDP）：是重金属抗癌药，部分作用为烷化剂，抑制DNA复制，可与DNA链相交，产生细胞毒作用。无周期特异性。顺铂治疗剂量为1.0～1.6 mg/kg，每3周1次，膀胱癌治疗2～3次后，肿瘤消退可持续5～7个月，有效率约40%。其主要不良反应为肾毒性和恶心、呕吐，必须同时水化，应用利尿药，并给予甲氧氯普胺等止吐药物。还可有神经毒性和低镁血症等。
（2）卡铂（carboplatin）：作用与顺铂相似，但对肾毒性很小，可不进行水化和利尿。对骨髓毒性超过顺铂。
氨甲蝶呤：为叶酸拮抗剂，口服亦可迅速吸收，静脉注射应小于40 mg/m2，使用时应碱化尿液。一般用药每2周1次，膀胱癌治疗经2～3周即有效果，持续6个月左右，有效率28%。其毒性反应为骨髓抑制、贫血等。
（3）长春碱：是一种植物碱，其治疗膀胱癌的报告较少，近年与其他化疗药物合用，疗效近似阿霉素。主要毒性反应为骨髓抑制和周围神经损害。
（4）环磷酰胺：是烷化剂，膀胱癌治疗有效率27%。该药可引起膀胱纤维化、出血等，亦有环磷酰胺可能是膀胱癌致癌物的报道。近年改变其结构如异环磷酰胺（ifosfamide）等，对尿路上皮刺激较小。
（5）异环磷酰胺（ifosfamide）：单独使用或与其他药物联合使用。有试验表明，在55个以前曾治疗过的难治性膀胱癌患者中，有约20%的有肿瘤消退，其中5例肿瘤完全消退，6例肿瘤部分消退。
（6）紫杉醇（taxol）：是一种抗微管的药物，对非神经源性的肿瘤均有效。Roth等人用紫杉醇250 mg/m2，24 h连续静脉滴注，每3周1次，治疗26个转移性移行上皮癌患者，有7例肿瘤完全消退，4例肿瘤部分消退，共42%的有效率。主要的毒性是粒细胞减少性发热、黏膜炎和神经症状。
（7）硝酸镓（gallium nitrate）：是一种重金属，与卡铂和顺铂相似。不良反应为低钙血症、低镁血症，在大多数的患者中发生。
（8）VIG（长春碱、异环磷酰胺与硝酸镓联合用药）方案：用VIG方案治疗27个以前虽然没有接收系统治疗但接收过辅助性治疗的膀胱癌患者，67%治疗有效，其中41%肿瘤完全消退，26%肿瘤部分消退。因此认为VIG对以前其他化疗失败的膀胱癌患者是有效的，但不能代替M-VAC和CMV方案作为标准化疗方案（表7-4）。
表7-4 M-VAC治疗方案
7.动脉内化疗
通过两侧的股动脉插管后灌注化疗药物，其原理是想让化疗药物高浓度地到达肿瘤本身及局部淋巴结。常用的药物有顺铂和阿霉素。在两个不同的实验中，Ethan等发现经顺铂动脉灌注和放疗后，2年生存率为90%，Samiyoshi等发现动脉内阿霉素化疗和放疗后有72%的存活率。一般治疗方法是在第一个48 h治疗后，每隔4周化疗1次，共4个周期。在动脉内顺铂的基础化疗加膀胱切除术，效果相当好。
（三）晚期膀胱癌的治疗
晚期膀胱肿瘤的治疗主要是缓解骨转移引起的骨痛，以及膀胱出血的控制等。
1.姑息性放疗
对有转移的膀胱肿瘤患者行30～35 Gy的体外放疗，能暂时缓解骨痛。建议对包括承重骨骼在内的小的有症状的骨转移病灶进行放疗，比如脊柱和股骨颈。40～45 Gy的放疗剂量用来控制原发肿瘤的症状，但此剂量的放疗也能加重由原发肿瘤产生的症状，如尿频、尿急、排尿困难和血尿等。
2.膀胱内明矾或福尔马林灌注
1%的明矾溶液膀胱灌注对治疗放射性膀胱炎引起的血尿有效。在行膀胱持续灌注时不需要麻醉，患者一般很容易接受。在膀胱疼痛和膀胱激惹时可以间断滴注明矾溶液。不良反应是肾功能会有损害。
1%～10%的福尔马林溶液膀胱灌注，也用于控制晚期膀胱肿瘤或放射性膀胱炎引起的出血。由于会引起膀胱激惹，需要局麻或全麻。由于10%的福尔马林溶液会引起输尿管开口的纤维化和梗阻，故需在开始的时候用1%的浓度，再改用4%的浓度，最后改用10%的浓度膀胱灌注。
在福尔马林膀胱灌注前，应先行膀胱逆行造影，了解是否存在膀胱输尿管反流，如果有膀胱输尿管反流，应在双侧的输尿管中插入Fogarty导管，并且采取头高脚低位，以防止上尿路受到福尔马林的损伤。福尔马林在膀胱内一般留置5～30 min。
3.高压氧治疗
高压氧可用于治疗多种疾病，比如膀胱癌引起的出血性膀胱炎的治疗，一般需要治疗30～60 d。如果膀胱出血是由于膀胱癌本身引起的，因肿瘤发展快，特别是那些有肿瘤转移的患者，存活时间短，所以高压氧对此类患者的治疗效果不佳。
在放射性膀胱炎患者中，如果尿脱落细胞、膀胱镜检查和病理活检都未发现有肿瘤，但有严重的血尿，其他方法止血无效时，可用高压氧治疗。在治疗时，需了解肿瘤是否有复发。
4.姑息性动脉栓塞和姑息性的膀胱切除
膀胱癌和放射性膀胱炎很少会引起威胁生命的大出血，如果出现这种情况，在电灼、激光和膀胱内明矾及福尔马林溶液灌注都止血无效时，可采用经皮股动脉穿刺下腹部动脉栓塞，如果动脉栓塞也失败，最后可采用姑息性膀胱切除来止血。
（四）预后
在浸润性膀胱癌中，肿瘤的分级和浸润深度是预测淋巴结转移情况最重要的因素。有研究表明，有时在没有淋巴结转移的情况下也可能出现远处转移。
1.副肿瘤综合征
包括高钙血症、嗜酸细胞增多症、类白血病反应等，如果在有转移的膀胱癌患者中出现提示预后极差。
2.P53表达和其他分子标记与预后的关系
由肿瘤抑制基因P53编码的蛋白控制细胞周期从G1期到S期，通过调节转录，影响和引导DNA受损的细胞凋亡。在大多数的情况下，P53蛋白的变异体在细胞核中稳定存在，可用免疫组化的方法测出。一些研究表明，在表浅性和浸润性膀胱肿瘤中，如果有细胞核中的P53积聚，提示治疗的效果较差，预后差。在243例患者中，行膀胱切除（许多人曾有术前放疗、辅助性化疗或两者都有），测出P53蛋白阳性（定义为至少10%细胞核中测出有P53蛋白）的5年生存率为24%，复发率为76%。而细胞核中P53阴性的膀胱癌患者5年生存率为67%，肿瘤复发率为27%，但目前在临床上尚未广泛应用。
3.EGF（上皮生长因子）受体
EGF受体是另一种分子标记物，在浸润性膀胱癌患者中，如果测出EGF受体阳性，提示预后很差。由于目前的EGF受体测定都是在冰冻切片时做的，一旦用福尔马林固定后，EGF抗原是否还存在目前还不明确，因此，EGF受体的测定也没有作为膀胱癌预后的常规评价方法。