基因多态性与临床用药

基因多态性造成患者之间的个体差异，使同一种药物对不同的个体可产生不同的药物反应。从药物进入机体至产生药物反应的过程中，基因多态性可以影响其药动学和药效学的各个环节，从而引起药物反应的个体差异。遗传药理学主要是研究遗传多态性在药物反应个体差异中作用的学科。

在药效学方面，人群中一定比例的个体在蛋白质方面（包括受体、酶、离子通道等），尤其是受体的数量、结构、功能等方面存在变异，从而药物与靶蛋白亲和力及药物活性等方面出现差异。在药动学方面，转运蛋白的多态性可影响药物的吸收、分布等，如跨膜外转运泵P-糖蛋白的过量表达可降低某些药物的口服生物利用度，同时也与肿瘤细胞的多药耐药有关；血浆蛋白质则可因基因多态性而致功能异常，进而影响游离血药浓度和药物的分布；某些转运载体和金属结合蛋白的变异也是引起机体对药物或金属离子吸收分布异常的主要因素。多数药物需要代谢酶进行生物转化，代谢酶的多态性可以直接影响药物的代谢。

第一，细胞色素P450酶。细胞色素P450酶系参与了药物、致癌物、类固醇激素、脂肪酸等物质的氧化代谢。该酶系按家族、亚家族和酶个体三级进行分类。S-美芬妥英、奥美拉唑、氯胍主要经CYP2C19氧化代谢。近20%的亚洲人为CYP2C19的突变纯合子形式，属弱代谢型。CYP3A亚家族在成人肝CYP酶总量中占25%，它也是肠道中重要的酶，临床约60%的药物经由CYP3A代谢。表鬼臼毒素、依托泊苷、替尼泊苷、异环磷酰胺、长春碱及长春酰胺均为CYP3A的底物。CYP3A将表鬼臼毒素代谢成表鬼臼毒素儿茶酚等，这些代谢产物可损伤DNA。基因突变型降低CYP3A4的酶活性，可减少表鬼臼毒素儿茶酚代谢物的产生。

第二，乙醛脱氢酶。乙醇在体内主要由乙醇脱氢酶和CYP2E1水解成乙醛和甲酮，乙醛被乙醛脱氢酶转化为乙酸。A1DH2缺损，不能迅速转化由乙醇代谢生成的乙醛，这是某些人对酒精敏感的主要原因。约半数中国人和日本人肝内A1DH2功能缺乏，但在白人和黑种人中，未发现有这种酶功能缺失者。(https://www.daowen.com)

第三，丁酰胆碱酯酶。丁酰胆碱酯酶主要催化代谢灭活琥珀胆碱、普鲁卡因、辛可卡因、丁卡因、阿司匹林等药物。班布特罗在该酶的作用下生成特布他林，发挥支气管扩张作用。丁酰胆碱酯酶的活性在人群中呈遗传多态性分布：常规剂量的肌松药琥珀胆碱使多数患者肌肉麻痹持续仅2～6分钟，但少数患者肌肉麻痹可持续1小时以上，不得不借助机械通气以维持呼吸。这些患者血中丁酰胆碱酯酶对琥珀胆碱的亲和力很低，不能迅速水解代谢药物，肌松作用时间大大延长。这样的个体在应用普鲁卡因或氯普鲁卡因时，皮肤麻醉或硬膜外麻醉的作用时间明显延长，甚至出现毒性反应。

第四，N-乙酰转移酶。人体内N-乙酰转移酶有两种：NAT1、NAT2。NAT2能催化异烟肼等肼类化合物和具有致癌性的芳香胺或杂环胺类化合物的N位的乙酰化，代谢活性呈多态性分布。按照乙酰化表型将人群分为三类：慢型乙酰化代谢者、快型乙酰化代谢者和中间型乙酰化代谢者。异烟肼的神经系统毒性和肝毒性，其发生率与患者的NAT2表型有关。周围神经炎继发于维生素B6缺乏，慢型乙酰化代谢者体内由于乙酰辅酶A的相对缺乏，可导致维生素B6缺乏，而易患周围神经炎，表现为手脚震颤、麻木，同时服用维生素B6可预防及治疗此反应。异烟肼在体内经NAT2代谢为乙酰化异烟肼，并进一步被代谢生成具有肝毒性的产物，所以快型乙酰化代谢者服用异烟肼后，常有暂时性转氨酶升高现象，易产生肝毒性。

第五，甲基转移酶。甲基转移酶为催化甲基结合反应的酶。硫嘌呤甲基转移酶主要催化芳香及杂环类巯基化合物的S-甲基化反应。巯嘌呤的体内抗肿瘤活性形式为巯基嘌呤核苷酸，也产生骨髓抑制作用。红细胞硫嘌呤甲基转移酶活性在人群中约90%为高酶活性，6%～11%为中等酶活性，0.3%为低酶活性。基因突变酶活性下降者应用巯嘌呤，可能导致细胞内巯基嘌呤核苷酸蓄积，亦可导致骨髓抑制和继发性肿瘤，应将剂量减少到标准剂量的1/15～1/10；而高酶活性者，细胞内巯基嘌呤核苷酸浓度很低，骨髓抑制少，但疗效下降，可能增加白血病的复发率。