(二)生物材料
早期输尿管支架由硅胶制成(Zimskind et al,1967)。尽管硅胶是迄今为止测试的最具生物相容性的材料(Beiko et al,2003;Watterson et al,2003b),但硅胶的特征在于高摩擦系数和柔韧性,造成硅胶支架更难以通过纡曲或阻塞的输尿管。在常用的DJ支架中引入聚乙烯作为第一种塑料聚合物(Mardis et al,1979)。聚乙烯支架在长期暴露于泌尿环境后变脆,并且易于结壳,堵塞和破碎,导致在支架制造中停止使用该材料并开发更新的聚合物。目前使用的支架通常由聚氨酯,硅胶或专有共聚物,如Silitek(Surgitek,Medical Engineering Company,Racine,WI),C-Flex(Cook Medical,Bloomington,IN),Percuflex(Boston Scientific,Marlborough,MA),或Tecoflex(PNN Medical,Kvistgaard,Denmark)等组成。
由外在的,通常是恶性肿瘤的压迫引起的输尿管阻塞需要能够承受这些径向压缩力的支架。评估抗径向压缩的非金属支架的机械测试表明,C-Flex(Cook Medical,Bloomington,IN)支架能够最好地抵抗外在压缩力(Hendlin et al,2006)。虽然通常的做法是使用较大管腔的支架来实现充分的引流,但是在实验研究中已经证明具有较小管腔的支架对径向压缩力更具抵抗力(Hendlin et al,2006)。
自1992年以来,自伸缩Wallstent金属支架已被用于治疗输尿管梗阻(Pauer and Lugmayr,1992)。虽然据报道该支架安全有效,但其通畅率较低,在3~12个月时仅为29%~54%,主要原因是增生组织向支架内生长。通过辅助的内镜手术处理,在短期和长期随访中可以在支架中维持高达100%的二次通畅率(Flueckiger et al,1993;Lugmayr and Pauer,1996;Lang et al,1998,2013)。
Resonance金属输尿管支架(Cook Medical,Bloomington,IN)由耐腐蚀的镍-钴-铬-钼合金丝紧密盘绕的螺旋构成,设计用于抵抗表面结石和组织过度生长。在猪的体内研究中,尽管与常规支架相比其整体流动较差,但Resonance支架可以轻易地承受造成常规支架完全梗阻的压缩力(Blaschko et al,2007;Pedro et al,2007)。长期大型队列研究的结果和随访显示其失败率为28%~35%,这与传统支架相当(Liatsikos et al,2010;Goldsmith et al,2012;Kadlec et al,2013)。由于Resonance支架可以长时间安全地留置在输尿管中,从降低的住院和手术费用可以抵消支架本身的高成本(López-Huertas et al,2010;Polcari et al,2010;Taylor et al,2012)。
更加新颖的金属支架已在体外设计和测试阶段,正在等待临床试验。Silhouette支架(Applied Medical Resources Corporation,Rancho Santa Margarita,CA)是一种柔软的线圈增强支架,具有亲水涂层。它比其他支架更不容易扭结,并且可以抵抗比Resonance支架更高的外部压力,理论上导致支架失效的可能性更低(Pedro et al,2007;Christman et al,2010;Miyaoka et al,2010)。通道与蛇形支架(ProSurg,San Jose,CA)是一种顶端开放式的支架,比Resonance和Silhouette支架盘绕更疏松,从而具有更高的灵活性。两种支架均比Silhouette支架能承受更高的外在径向压缩力,并且具有更低的拉伸强度(Hendlin et al,2012)。
Memokath 051输尿管支架(PNN Medical,Kvistgaard,Denmark)是一种具有热膨胀锚固机制的镍钛合金支架。初步报告显示,在梗阻输尿管内使用Memokath支架,在随访10.6个月后,管腔的通畅率依然很高(Kulkarni and Bellamy,1999)。除了在输尿管梗阻使用时保持长期通畅外,Memokath 051在尿路刺激症状,疼痛和一般健康方面都比传统输尿管支架具有更好的耐受性(Maan et al,2010)。晚期并发症包括15%~18%的支架移位和3%~5%的管壁结石形成。据报道,20%~25%的患者需要支架调整或重新插入(Agrawal et al,2009;Papatsoris and Buchholz,2010)。
Uventa支架(Taewoong Medical,Gimpo,South Korea)也是镍钛合金、节段式、可热膨胀支架。其PTFE涂层位于外网和内网之间。外网提供额外的摩擦力以防止支架移位,PTFE涂层可防止增生组织向支架内生长(Chung et al,2008)。Kim报道了在平均随访7.3个月后,20个支架的初次通畅率达到100%(Kim et al,2012)。随访10个月后,初次通畅率降至64.8%,再次通畅率降至81.7%。支架失败主要是因为邻近输尿管段肿瘤进展而造成。支架移位尚未见报道(Chung et al,2013)。
Allium支架(Allium Medical Solutions,Israel)是一种大口径(24Fr或30Fr)镍钛合金,可膨胀网状支架,涂有生物相容性聚合物,可防止向支架内生长。Allium支架专门开发用于远端输尿管,并具有便于移除的膀胱内锚状设计。已发表的文献中提供的有限数据报道的通畅率>95%,14%的支架移位需要移除。在平均17个月的随访中没有管壁结石的记录(Moskovitz et al,2012;Leonardo et al,2013)(图6-6)。(https://www.daowen.com)
金属网支架中的一个常见问题是长期随访观察到通畅率降低和晚期并发症(如支架迁移,管壁结石和腐蚀)。从血管内支架领域采用了防止金属网支架增生和组织向支架向内生长的涂层。与未涂覆的金属网支架相比,紫杉醇药物洗脱金属网支架显示在猪模型中产生较低的炎症反应和周围组织增生(Liatsikos et al,2007)。佐他莫司洗脱金属支架在猪和兔模型中诱导显著降低的增生反应而不影响炎症率(Kallidonis et al,2011)。这些涂层具有改善通畅性和降低并发症发生率的潜力。
可生物降解支架的开发理论上可以消除对膀胱镜支架移除的需要,并且可以帮助防止支架遗忘的发生。可生物降解材料由高分子量聚合物组成,如聚丙交酯或聚乙交酯。用甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA),低聚(环氧乙烷)-单甲基丙烯酸酯(OEOMA)或丙烯酸(AAc)对生物可吸收聚合物进行表面改性可以改善生物相容性,而不会对这些聚合物产生毒性,从而可以在尿液环境中使用(Brauers et al,1998)。可生物降解材料的主要挑战是控制降解速率。在犬模型中对聚-L,D-丙交酯聚合物进行的体内试验证明了在24周内所有支架完全降解而没有诱导输尿管组织学改变(Lumiaho et al,1999,2000)。
图6-6 不同的支架设计。A.Polaris Loop支架,Polaris Ultra支架,Percuflex Plus支架和Contour VL支架;B.Resonance金属支架(A,Courtesy Boston Scientific,Marlborough,MA;B,courtesy Cook Medical,Bloomington,lN.)
在猪模型的体内试验中,测试Uriprene(一种由L-乙醇酸,聚乙二醇和硫酸钡组成的可生物降解的共聚物)材料的初步结果带来新的希望。使用目前的化学配方,Uriprene支架在4周后实现可靠的降解。与猪模型中的常规支架相比,Uriprene支架诱导较低程度的输尿管炎性变化(Hadaschik et al,2008;Chew et al,2010,2013)。Olweny及其同事证实,在肾盂内切开术后在猪输尿管中使用可降解的聚-L-丙交酯-共-乙交酯聚合物支架是可行的,但诱发的组织炎症比传统支架更多(Olweny et al,2002)。
目前,正在研究较新的聚合物组件以用于未来的支架开发。镁-钇合金可能比现有的支架具有许多优点,因为该合金是可生物降解的并且似乎在体外抑制细菌活力。降解的速率和模式可以通过合金设计和表面改性来控制(Lock et al,2012,2014)。可降解的由聚乙醇酸(PGA)和聚乳酸(PLA)组成的纤维复丝支架在8周后显示完全降解。在插入后的前2周内,支架的抗压缩性与常规支架的抗压性相当(Shang et al,2011)。
体外研究已经证实天然组织工程输尿管支架的可行性,目的是实现最佳的生物相容性。Amiel证明,在聚乳酸-共-羟基乙酸强化的PGA聚合物支架上接种软骨细胞在体外具有可行性,并且组织工程化支架具有弹性并且可以承受压缩(Amiel et al,2001)。体内试验尚未见报道。
第一个也是迄今为止唯一一项研究在人类受试者中使用可生物降解支架的试验证明了足够的引流,同时保持了较高的患者耐受性。90d后,96.6%的患者无支架。然而,3名患者需要冲击波碎石术(SWL),1名患者随后需要输尿管镜手术(URS)以清除残留的支架碎片(Lingeman et al,2003)。