一、促渗剂技术
1.化学促渗法 主要是选择各种渗透促进剂改善皮肤的渗透性。渗透促进剂（penetration enhancer）是指所有能增加药物透皮速度或药物透皮量而对皮肤不造成严重刺激和损害的物质。透皮促进剂必须具有良好的生物相容性，即对皮肤及人体无毒、无刺激性、无过敏反应及无药理作用；与药物及其他附加剂的相容性，包括不产生物理化学作用、不影响药物活性并与药物性质相匹配；应用时能很快起作用，但去除后不影响皮肤的正常生理功能；不引起体内营养物质和水分的损失；无色、无臭；在促渗效果上，应具有起效快，作用时间可预测，适合于多种药物，但在具体某一制剂中又有专一性等特点。目前，较为常用的促透剂主要有以下几种类型：
（1）吸水保湿类：如角质保湿剂尿素、吡咯酮类衍生物。其作用机制是增加皮肤角质层的水化作用和细胞间双层膜的流动或无序性，因此能增加亲水性和亲脂性化合物的渗透。
（2）有机溶剂类：如乙醇、丙二醇（PG）、二甲基亚砜、酯类等。有机溶剂促透剂的促透机制各异，而且分别对某些药物具有促透作用。醇类促透剂能增强药物经磷脂途径的渗透，因其一方面可作为药物的溶剂，增加药物的溶解性，另一方面能够萃取部分磷脂。丙二醇对亲脂性药物的促透作用较好。二甲基亚砜（DMSO）是应用较早的一种促渗剂，有较强的渗透促进作用，与角质层脂质相互作用和对药物的增溶性质是其主要促渗机制，它能与水、有机溶剂相混溶，具有较强的渗透性和运载能力。二甲基亚砜属于强非质子极性化合物，可与水、乙醇、丙酮、三氯甲烷、乙醚等任意混溶，俗称“万能溶媒”。它可以取代角质层中的水分，同时伴有脂质的提取和改变蛋白质构型作用，故可提高药物在局部的透过性。二甲基亚砜需要高浓度才能产生显著的促透作用，一些文献记载浓度高达60%。并且二甲基亚砜可被皮肤吸收，对皮肤有较严重的刺激性，引起皮肤红斑和水肿。长时间和大量使用可导致皮肤严重刺激，甚至引起肝损害和神经毒性等。美国FDA已经不允许在药品中使用DMSO，目前，DMSO仅用于渗透促进机制的试验研究或作为新促进剂的参照品。一种新的促进剂癸基甲基亚砜（DCMS）得到FDA批准，DCMS在低浓度时就有促进作用，对极性药物的促渗能力大于非极性药物。丙二醇能渗入角质层并在其中形成蓄积，增加药物在角质层中的溶解性和分配性质。但单独应用的效果往往不佳，如果与其他的促进剂合用则可在增加药物及促进剂溶解度的同时发挥协同作用。曾爱国等研究了集中提高促进剂对盐酸小檗碱体外经皮渗透的影响，结果不同透皮吸收促进剂促渗作用的大小顺序为氮酮＜丙二醇＜氮酮+丙二醇＜油酸+丙二醇，证明了丙二醇与其他促进剂合用效果好。有机酸、脂肪醇类（如油酸、亚油酸、月桂醇）等，主要通过增加细胞间磷脂的流动性来实现促透作用。
（3）有机醇类、醋酸乙酯：低级醇类在外用制剂中做溶剂，可以增加药物的溶解度，并能促进药物的经皮吸收。常用的有乙醇、丙二醇等，且其促透作用随碳链增长而增大。乙醇能提高一些药物经皮渗透率。主要是膨胀和软化角质层，可使汗腺、毛囊的开口变大从而有利于药物离子通过皮肤附属器的转运。乙醇又可与其他促渗剂相伍配成复合促渗剂。另外我国生产的白酒、米酒、黄酒中除乙醇外，尚含一些氨基酸、糖化物等，对皮肤起软化、柔和的作用，也协助渗透。醋酸乙酯对某些药物的促透作用大于乙醇。醋酸乙酯和乙醇混合使用时，也可达到较强的促透效果。如研究显示氢化可的松在乙醇、醋酸乙酯/乙醇（25∶75）、醋酸乙酯中的透皮速率分别是水中的20倍、330倍和650倍。一般来讲，与氮酮相比，有机醇类需要较高的浓度才能发挥促透作用，且根据药物不同所需的量也不一致。如30%的丙二醇对氟轻松、70%的乙醇对雌二醇有最大的促透作用。现代科学研究证实醋中的醋酸、乳酸、氨基酸、甘油和醛等化合物，对皮肤有柔和的刺激作用，使小血管扩张，增加皮肤的血液循环。酸性环境有助于药物穿透皮肤可能与人体皮肤的生理特性有关，有实验结果显示，酸性条件有助于大黄中有效成分（有机酸及其苷）的透皮吸收。醋对主要成分还起化学修饰作用，能改变药物理化性质，与植物中的生物碱类形成盐类，水溶性增大，从而改变药物分子的皮肤分配行为。如有实验报道酸性条件下有利于川乌中有效成分生物碱透皮吸收就是如此。
（4）表面活性剂：如聚氧乙烯烷基酚、十二烷基三甲基溴化胺、十二烷基磺酸钠等。表面活性剂具有维持药物释放和促进渗透的作用，通常的作用是增加药物的溶解性及赋予胶黏剂水可洗去性，使用后能够保持皮肤的清洁。离子型的表面活性剂的促透作用好于非离子型表面活性剂，但对皮肤刺激性和损伤较大，不易被人接受。(https://www.daowen.com)
（5）香精油及萜烯类：如薄荷醇、樟脑、柠檬烯、桉树脑等。萜类的促透作用主要来源于对角质层细胞间的磷脂排列的扰乱，但所造成的磷脂排列的扰乱是可恢复性的。由于萜烯具有低的系统毒性、高促透性和低用量（1%～5%）以及对皮肤的刺激性小的特点，是一类很有前途的透皮给药促进剂，对大量的亲水性和亲脂性药物都具有促透作用，其中应用最普遍的是薄荷醇，已被美国FDA批准为通用的安全促渗剂。
（6）氮酮（Azone）及其同系物：该类物质的促透机制被认为是氮酮能够协同进入细胞间的磷脂层中，通过氢键影响磷脂的头基排列，从而形成通道。而且，氮酮和丙二醇的适当组合能够促进亲脂性药物的渗透。月桂氮
酮：简称氮酮，化学名：1-正十二烷基氮杂环庚-2-酮，是20世纪80年代国际上新开发的一种新型高效皮肤渗透促进剂，以高效、低毒、无味、无刺激性等优点成为各种药物透皮吸收的实验研究和临床应用中广泛使用的一种促渗剂。其促进药物透皮吸收的机制为：①作用于表皮角质层细胞间脂质，使角质层细胞疏松，细胞间距增大，从而引起角质层外层细胞易于脱落，皮肤角质层变薄，大大降低了皮肤对药物的屏障作用，从而促进药物的经皮渗透；②与细胞内基质相作用，引起基底角质层肿胀，增加了角质细胞的水化程度和药物的储存空间；③作用于毛囊，使毛囊口附近的角质疏松，随着作用时间的延长，疏松的角质脱落，导致毛囊口孔径拓宽，使药物经毛囊途径渗透。氮酮可以单独使用，也可以和其他的渗透促进剂合用。故在使用时一定要对其用量做详细的筛选，以最好地发挥其作用。此外还要关注辅料对月桂氮
酮促透作用的影响。如丙二醇和乙醇能大大提高其促透作用，而PEG、液状石蜡和凡士林等因与月桂氮
酮有较强的亲和力，会降低它向角质层的分配，从而影响它的促透作用。
（7）聚合物类：如聚乙二醇和聚二甲基硅氧烷的嵌段共聚物。由于其分子量大，除角质层以外，几乎不能渗透到其他的皮肤组织中，因此，使用聚合物作为促渗剂可以避免一些不必要的副作用。
（8）脂质体：如大豆或蛋黄磷脂酰胆碱。脂质体作为有效的载体已得到共识，并得到了大力的开发和应用。现已有几种不同的脂质体的经皮吸收制剂被开发出来。药物的传递能力与磷脂渗入皮肤的能力有关。透皮制剂中的磷脂能够渗透到皮肤的深层，并与皮肤中的磷脂相互作用促进药物的吸收。
2.对大分子药物进行化学修饰或制成前体药物 药物的经皮渗透性在很大程度上受到药物理化性质，如分子量、溶点、脂/水分配系数及热力学活度等的影响。通过对药物的结构进行化学修饰制备前药，可以改变这些药物的某些理化性质，如引入极性基团可以提高药物在水中的溶解度；引入疏水基团可以提高药物的脂溶性。由于皮肤内存在许多非特异性酶，这些酶可以对进入皮肤的前药进行代谢，因此可以通过前药设计，改变原药的某些理化性质，使药物能够顺利地通过角质层，同时前药部分被皮肤内的酶降解，使其恢复具有生理活性的原药结构，经毛细血管吸收后进入体循环。从目前的研究情况来看，在前药设计中常用的修饰有烷酰氧基、烷基、胺、醇、羟酸的酰化等，对于一些极性和低脂溶性的药物，在大多数情况下，随着烷链长度的增加，脂溶性增强。皮肤角质层的脂质蛋白质双分子层结构对前体药物的亲水性和亲脂性都有特殊的要求，因此，除脂溶性外前药的水溶性也是重要的影响因素。
3.大分子载体 透皮给药体系药物载体材料主要分为三大类：无机物、有机物及天然产物。通常药物载体都是天然或合成的有机聚合物高分子材料。新型的脂质体不仅具有一般脂质体的特性，还具有高效性、安全性和对皮肤的靶向作用。高分子智能型水凝胶是一类自身对外界环境的细微变化产生相应的物理结构和化学性质变化的材料。利用这一特性可以设计出多种类型的智能化药物。水溶性环糊精可以提高亲水性药物在水相中的溶解度，促进药物的释放。因为对于水溶性药物而言，角质层是影响药物吸收的主要因素。如采用具有表面活性剂的烷基化环糊精可以促进水溶性药物的透皮吸收。而且以环糊精及其衍生物作为药物包裹材料制成的纳米药粒具有长效、控释、靶向、提高药物稳定性等优点。
目前，促透剂的研究不仅仅局限于化学品，正逐渐转向天然产物和生物合成产品。研究还发现木瓜蛋白酶（papain）、壳聚糖（chitosan）等在不同的条件下也有不同的促渗效果。近年研究认为氮酮促渗作用强，有效浓度低，性质稳定，毒性低，无副作用，可广泛用于透皮吸收制剂中。萜类、生物碱、内酯中都发现了很多中药透皮吸收促进剂。
