一个转化医学的实例

以前谈论过循证医学，也谈论过转化医学，现在想结合我们工作中的结核性胸腔积液（TPE）中IL-27的研究例子谈谈如何涉足转化医学。

在临床中发现问题，既然良恶性胸腔积液的鉴别诊断如此困难，寻找可靠的指标就显得非常重要，我们注意到，TPE中的IL-27浓度显著增高，远远高于其他原因所导致的胸水。既然明显升高，IL-27总该有一定的诊断效率。事实上，IL-27将TPE区别于非TPE胸水时的敏感度为92.7%，特异度99.1%。因此，IL-27可作为敏感而特异的生物标记物以鉴别TPE和其他原因引起的胸腔积液（PLoS ONE 2012；7：e40450）。

回到实验室，在此基础上，我们探讨TPE中IL-27增高的机制，结果发现CD4+T细胞、CD8+T细胞、NK细胞、NKT细胞、B细胞、单核细胞、巨噬细胞及胸膜间皮细胞都是IL-27的细胞来源。而结核感染可以刺激上述细胞产生更多的IL-27（PLoS ONE 2012；7：e40450）。

再回到临床，为了进一步验证IL-27对于TPE的诊断价值，我们重新设计一个实验来重复类似的研究。本部分研究共纳入46名TPE患者、27名恶性胸腔积液患者、14名感染性胸腔积液患者及15名漏出性胸腔积液患者，同时检测其胸水与血清的IL-27、IFN-γ和ADA水平。结果发现，TPE患者胸水中IL-27、IFN-γ和ADA的水平明显高于恶性、感染性及漏出性胸腔积液患者。其中IL-27是鉴别TPE和非结核性胸腔积液的最佳诊断标记物。将IL-27、IFN-γ和（或）ADA三者联合可进一步提高诊断率。因此IL-27的诊断效率高于IFN-γ和ADA，将IL-2、IFN-γ和（或）ADA三者联合可进一步提高TPE与其他来源胸腔积液的鉴别诊断的准确率（Chin Med J 2013；126：3215-3221）。

又回到实验室，既然TPE中的IL-27浓度升高，那么IL-27总该有些免疫调节作用。要做的更深入的研究工作便是，探讨TPE的IL-27和产IL-27的CD4+T细胞本研究的目的在于探讨产IL-27的CD4+T细胞是否属于TPE中的一种特殊T细胞亚群。

我们结果显示，该细胞亚群特征为分泌IL-27，或可分泌IFN-γ，但不产生IL-4、IL-9、IL-17及IL-22。这一类IL-27+CD4+T细胞是效应记忆细胞，其转录谱与Th2、Th17、Th9和Th22细胞完全不同。体外实验发现，IL-1β、IL-2和IL-12或其多种不同组合，可以通过STAT3、STAT4和（或）STAT5磷酸化，促进幼稚CD4+T细胞分化为产IL-27+CD4+T细胞。c-Fos和T-bet是其分化过程中必须的转录因子。通过激活STAT3信号通路，IL-27不仅可修复胸膜间皮细胞的转化，还可以进一步逆转胸膜间皮细胞由IFN-γ介导的上皮细胞间质转化过程。因此，人IL-27+CD4+T细胞可能是一种具有独特转录因子和前炎症细胞因子表达谱的新T细胞亚群，并可能在结核免疫过程中通过影响胸膜间皮细胞发挥重要作用[Tuberculosis（Edinb）；2014；94：579-588]。

接下来，在继续加深研究IL-27对胸膜结核感染影响的同时，有必要在临床上观察干预IL-27对TPE转归，尤其是胸膜纤维化和粘连的影响。

我想，这一个例子可以很好说明从bed到bench再到bed的研究过程。这正是转化医学的基本理念。（2015年2月14日）