国外帕金森病研究与进展简介

一、国外帕金森病研究与进展简介

1817年，英国伦敦詹姆斯·帕金森医师首先发表了一篇著名的文章《震颤性麻痹》（An Essay on the Shaking Palsy），首次描述了帕金森病。文章报道了严重程度不同的6个病例（其中3例是他在散步时观察到的），清晰地描述了震颤性麻痹的一些临床特征，包括不随意震颤动作、肌力减退、受累部位即使给予支撑仍不停地颤抖、躯干前倾姿势、行走时呈奔跑步态、感觉及智力正常。……更为不幸的是这种病如同一种恶魔，使患者永远不能脱身。对不同病期的患者表现有较详细的描述。在帕金森的文章中强调肌力减退，而令人奇怪的是未提到肌强直与动作徐缓。然而，他的著作发表之后并未引起医学界的广泛关注。

1817-1861年，主要在英国出现了另一些关于震颤性麻痹的报道，有些文章或教科书，更多的是引用了帕金森医师对本病的叙述。一些发表在期刊上的文章，包括对震颤性麻痹支持性的评论或病例报道，只不过是重复帕金森医师的描述。例如，伦敦St.Thomas医院的Elliotson医师（1827）描述了他的一例患者，“持续的手脚震颤”，震颤的强度时有变化，有时可停止数小时甚至一整天，有时又可持续一周。1830年，Elliotson描述了一位38岁患者，右侧肢体震颤18个月，还出现舌震颤和急语症，“舌的情况很有趣，他会突然很快地蹦出一些单词，而自己不能停止，好像他试图行走而却变成小跑一样”。1831年，Elliotson发表在Lancet杂志一篇临床讲座中，鉴别了器质性震颤性麻痹和惊恐后所致的震颤性麻痹，文中说：“这例惊恐后所致的震颤性麻痹患者50岁，我相信这个年龄起病的通常是由于器质性原因，我还从未治愈过中年以后起病的患者。我治愈过30多岁的患者，但是年龄最大的患者是由于惊恐后发病，并无器质性问题。” 今天来看，Elliotson医师描述的患者或许是多种疾病的患者，其中起病较晚，治愈困难的那部分患者可能才是真正的震颤性麻痹的患者。1842年，Thompson提出麦角类物质对震颤性麻痹患者治疗有益。1853年，Guy’s医院报道了4例患者，年龄在34-60岁，不对称起病，以静止性震颤为主要临床特点，逐渐加重，累及同侧肢体。1855年，Paget报道了动眼神经麻痹和步态异常的病例，这位41岁男性有前倾跌倒的趋势，身体向前弯曲，他一起床站起，就会猛地向前跌倒。Paget注意到了步态异常逐渐进展，“起病初期，他在跌倒前还能走两三步，后来连一步也走不成了”。 有趣的是，这例患者的病理学检查显示有位于双侧中脑的病灶且累及黑质。这半个世纪尽管有多篇报道，但未出现突破性的临床观察和令人激动的研究进展。

在19世纪初，神经科属于起步阶段，神经科疾病归类于神经功能紊乱，19世纪下半叶是神经科快速发展阶段。帕金森医师当时对震颤性麻痹的归类也存有疑惑。

法国神经病学家夏尔科于1861-1881年对震颤性麻痹进行了详细的研究，认为该病是一种综合征，补充一个被遗漏的重要体征即肌强直，否定了肌无力，认识到动作缓慢是本病的核心症状之一，并将其与肌强直区别开来。因本病并无明显肌肉无力，同意静止性震颤是帕金森病的主要临床表现，但并非诊断的必要条件。他认为震颤性麻痹一词并不准确。因此，1877年，他建议将这一疾病荣誉性命名为“帕金森病”。他是第一个建议以帕金森病重新命名震颤性麻痹的学者，并纳入教科书。他的建议得到了医学界的认同并被广泛采用。后来在研究、临床和交流中一直沿用帕金森病这一病名。

19世纪60年代，夏尔科与Vulpian合作研究多发性硬化和帕金森病。夏尔科首先进行了观察性的研究，他注意到一些震颤发生在动作时，而当患肢放松不动时，震颤消失；相反，另一些震颤在休息时也持续存在，甚至仅发生在休息时。夏尔科发现静止性震颤的患者没有可识别的神经病理性损害，通常伴有肌强直、平衡障碍、动作缓慢症状，构成了震颤性麻痹的一类症状群；而动作性震颤的患者脑内具有特征性的多发性硬化灶，夏尔科将这类震颤及肌无力、感觉异常、视物模糊、眼球震颤的症状归为多发性硬化。在帕金森的基础上，夏尔科独立出帕金森病的四项核心症状。虽然夏尔科认为震颤是帕金森病的主要临床表现，但他坚持这并非诊断的必要因素，因此他认为震颤性麻痹一词并不准确，绝大部分的患者都具有肌强直和震颤，没有肯定的麻痹。他将帕金森病分为震颤型和肌强直型两种亚型。

1895年，夏尔科的继任者Brissaud报道帕金森病可能与中脑损害有关，后来夏尔科的学生Babinski又报道了疾病本身的运动症状即波动。20世纪20年代，Babinski对运动症状波动做了详细研究，首次指出运动症状波动是本病内在的疾病特性，并非都因药物诱发。

Hoehn和Yahr对本病的进程和致残性特点的研究做出过重要贡献，他们设计的病程分级量表（Hoehn和Yahr量表，1969）简洁合理，反映了平衡障碍的致残性超过其他症状，至今仍被广泛采用。后来20世纪又制订其他症状量表，如西北大学伤残量表、Weberst量表和统一帕金森病评定量表（UPDRS），用于衡量帕金森病的病情程度、观察药物疗效等。

1888年，英国神经病学家Gower WR发表文章，报道他诊治的80例患者，男性发病稍多于女性，起病多数是在中年，而并非老年。(https://www.daowen.com)

20世纪20年代，锥体外系（特别是基底节区）在运动调节功能中的重要作用已被初步认识。20世纪前半叶，人们已明确认识到锥体系和锥体外系各有不同的神经通路（图2-1），承担着不同的生理功能。基础研究带动了帕金森病症状发病机制的研究。

20世纪50年代，研究者们陆续发现帕金森病患者黑质、蓝斑等神经核团存在路易小体，逐渐确定帕金森病的病理学特征（图2-2）。20世纪50年代末至60年代初，有关脑内多巴胺的神经生化和神经药理研究，对帕金森病发病的神经生化机制的阐明和治疗起到了关键作用。

1959年，在Carlsson实验室工作的Bertle和Rosengren报道狗脑内多巴胺主要分布在纹状体，几乎同时日本学者Sano报道人脑内多巴胺也集中分布在纹状体。1961年，奥地利学者Oleh Horny Kiewicz和Herbert Ehringer收集了6例帕金森综合征患者（2例原发性帕金森病、4例脑炎后帕金森综合征）、8例其他锥体外系疾病患者和17例非神经疾病患者尸检标本，发现帕金森病和脑炎后帕金森综合征患者的纹状体多巴胺含量显著减少，并很快就意识到多巴胺前体左旋多巴也许可以用来治疗帕金森病。直到1967年，美国的Cotzias报道长期大剂量口服多巴（左旋、右旋混合）有显著疗效，Yahr通过双盲研究证实左旋多巴具有更好的抗帕金森效果。此后，帕金森病治疗进入“左旋多巴时代”，详见第6讲。

自20世纪90年代开始，由于分子遗传学和分子生物学的发展，遗传因素在帕金森病发病中的作用取得了很大的进展，特异的PD易感基因的作用导致PD，占PD患者总数的10％～15％。目前克隆到PD的致病基因，至少发现有20多个基因与家族性帕金森病或帕金森综合征有关，其中一部分被命名为PARK基因家族，即PARK1-18，但未在散发病例检测到上述病变基因。大部分散发的PD患者的病因仍不清楚。

迄今，帕金森病历史已逾200年，经对帕金森病发展史的扼要回顾，使我们体会到人们认识一个新的疾病或新的事物，是在许多学者的共同努力下，经过漫长的时间，随着科学的进步得到升华，得到大家的共识。回顾帕金森病200年的发展史如同一个故事，这是全世界的医学界和科技界的人们认识疾病、研究疾病的结果，也就是今天的科学水平能更好地理解帕金森病的预防、诊断和治疗现状，为今后进行更加深入的研究奠定良好的基础。