抗帕金森病的药物分类

二、抗帕金森病的药物分类

1.抗胆碱能药物 早在1867年就发现了抗胆碱能药物的抗帕金森病作用，这类药物被用作抗PD药物已有100多年的历史，目前仍在应用。这类药物通过抗胆碱能作用来纠正DA和乙酰胆碱（ACh）的失衡而起到治疗作用。抗胆碱能药通常在PD早期使用，对震颤、强直、流涎症状有效，对运动迟缓的治疗反应相对不足，适用于震颤突出且年轻的患者。对严重的运动症状往往更需要多巴胺能类药物。在目前的临床实践中，抗胆碱能制剂多被作为抗PD的联合治疗。有研究发现，在应用左旋多巴治疗有效的患者中，有50％以上加用抗胆碱能药之后，症状可获进一步改善。抗胆碱能制剂可加强左旋多巴或金刚烷胺的作用，减少DA能制剂的每日剂量及其不良反应，推迟出现运动症状波动的时间。抗胆碱能制剂能改善长期左旋多巴治疗导致的肌张力失常，特别是易于早晨出现的足肌张力失常。抗胆碱能制剂能抑制唾液腺的分泌，可用于治疗与PD有关的流涎。抗胆碱能制剂对缓解抗精神病药物引起的帕金森综合征也有一定的疗效。

（1）乙酰胆碱及其受体：乙酰胆碱是人体存在广泛、作用重要的神经递质。人的脑组织内有大量ACh，但ACh的含量会随着年龄的增长而下降。正常老年人比青年时下降30％，记忆力出现减退，而老年痴呆患者下降更为严重，可达70％～80％。另外，经常服用可以提高脑内ACh含量的食物或药物，可以促进激活脑内神经传导功能，提高信息传递速度，全面改善脑功能，增强记忆能力，并能延缓衰老。美国医师伍特曼观察到老年人脑组织ACh减少，并给老年人吃富含胆碱的食品，发现有明显的防止记忆减退的作用。英国和加拿大等国的科学家也相继进行了研究，一致认为只要有控制地供给足够的胆碱，可避免60岁左右的人记忆力减退。所以保持和提高大脑中ACh的含量，是解决记忆力下降的根本途径。提高脑内ACh的含量也是治疗痴呆的思路。在自然界乙酰胆碱多以胆碱的状态存在于蛋、鱼、肉、大豆、蜂王浆等之中，这些胆碱必须在人体内起生化反应后，才能合成具有生理活性的ACh。

乙酰胆碱受体（acetylcholinereceptor，ACh R）按作用机制分为毒蕈碱型胆碱受体（M受体）、烟碱样受体（N受体）两种类型。①毒蕈碱型受体（M受体为G蛋白偶联型受体），产生副交感神经兴奋效应，即抑制心脏活动、收缩支气管胃肠平滑肌和膀胱逼尿肌、增加消化腺分泌、缩小瞳孔等。阿托品为毒蕈碱受体阻断药。②烟碱型受体（N受体为离子通道型受体），N1位于神经节突触后膜，可引起自主神经节的节后神经元兴奋，N 2受体位于骨骼肌终板膜，可引起运动终板电位，导致骨骼肌兴奋。N 1受体阻断药为六烃季胺，N 2受体阻断药为十烃季胺；而筒箭毒碱可同时阻断N 1、N 2（存在于骨骼肌受体）受体功能。

乙酰胆碱既是外周也是中枢胆碱能神经的递质。其药理作用：①减慢心率、扩张部分血管、减弱心肌收缩力、血压下降、兴奋胃肠道、泌尿道及支气管平滑肌等，以及增加腺体分泌、收缩瞳孔括约肌和睫状肌等。②激动运动神经终板上的N 2受体，使骨骼肌收缩。在剂量较大时，可出现肌肉弥漫性收缩，肌肉痉挛等。

重症肌无力（MG）的发病与自身抗体介导的ACh R的损害有关。由于突触后膜的ACh R被大量破坏，不能产生足够的终板电位，导致突触后膜传递功能障碍而发生肌无力。而AChR的免疫应答与胸腺有着密切关系。MG患者中有65％～80％有胸腺增生，10％～20％伴发胸腺瘤。已经发现胸腺中的肌样细胞具有AChR的抗原性，对AChR抗体的产生有促进作用。由此可以明了乙酰胆碱及其受体的重要作用。增强乙酰胆碱能作用的药物治疗重症肌无力，易于理解。为什么抗胆碱能药物治疗PD呢？

（2）抗胆碱能药物治疗PD的作用机制：帕金森病系因多巴胺的合成减少而对乙酰胆碱的抑制功能降低，致使ACh的兴奋作用相对增强、突显胆碱能神经活动过度，两者失衡的结果而出现PD的临床症状。因此，应用抗胆碱药如M受体阻断药如莨菪碱类（东莨菪碱或山莨菪碱）可改善PD的症状。人工合成的盐酸苯海索更好，PD脑内的ACh受体无显著变化。

抗胆碱能药物治疗PD的机制，与胆碱能药物增强记忆能力、治疗痴呆是有矛盾。但是，我们不要忘记出现PD的症状只是脑内ACh的含量相对过多，而主要是脑内缺乏DA所致（图6-1），补充DA是最主要的治疗。这提示在治疗PD时不能大量应用抗胆碱能药物，否则会出现ACh过少的不良反应，特别是65岁以上和伴有记忆力下降或轻度痴呆的PD患者，不适用抗胆碱能药物（如苯海索等）。

1877年，法国神经病学家让-马丁·夏尔科记载应用抗胆碱能药物颠茄治疗PD。在19世纪至20世纪上半叶，150多年来一直应用抗胆碱能药物治疗帕金森病，迄今仍在应用（如苯海索等）。

通过抗胆碱能作用来纠正DA和乙酰胆碱的失衡而达到治疗PD症状的目的。抗胆碱能药通常用于PD早期，对强直、少动、震颤改善率分别为38％、28％、20％，同时能抑制唾液腺的分泌，可以改善流涎。对运动迟缓的治疗反应相对稍差，适用于震颤表现突出且年轻的患者。对运动症状改善明显的应用DA能的药物治疗。

天然的抗胆碱能药，如东莨菪碱可从洋金花提取，其作用与颠茄碱类似，它是颠茄中药理作用最强的一种，但作用较强而较短暂。对PD的僵硬和震颤有效。而因其外周不良反应较大，已不常用。目前临床上主要应用人工合成的替代产品，其优点是容易通过血脑屏障，提高了中枢的抗胆碱作用，因而抗PD的作用更强，而外周抗胆碱作用较弱。以苯海索为代表，是国内治疗PD最广泛使用的抗胆碱能药。常用药物与用量：苯海索每次2mg，2～3次/日、丙环定每次2.5mg，3次/日，可渐增加至每日20mg、苯甲托品每次2mg，3次/日等，均具有抗胆碱、抗组胺及肌肉松弛作用。抗胆碱能药物的不良反应包括口干、便秘、排尿困难、视物模糊等。前列腺肥大或青光眼者禁用。这类药物可因抑制中枢的乙酰胆碱，使记忆和认知功能减退，老年人和伴有痴呆者，不宜使用。

（3）抗胆碱能药物与其他药合用时的注意事项：①与左旋多巴合用时，抗胆碱能制剂可抑制胃肠功能，使其排空延迟，增加胃酸对左旋多巴的破坏并延迟其吸收，两者合用宜相隔2～3h。②与三环类抗抑郁药（如阿米替林）合用时，抗胆碱能作用可增强。③与奎尼丁合用时，因后者具有阻滞迷走神经的功能，抗胆碱能作用可增强。④与单胺氧化酶抑制药（如司来吉兰）合用时，因后者可非特异性地抑制肝脏微粒体酶而增强抗胆碱能作用。⑤与抗组胺药合用时，抗胆碱能作用增强。⑥与硝酸酯类合用时，抗胆碱能制剂的疗效增强，作用时间延长。⑦避免与强心苷类合用，因可使后者在胃肠道停留时间延长，吸收量增加，易中毒。⑧与抑酸药或吸附性止泻药合用时，作用可减弱，应间隔1～2h。

2.左旋多巴类药物 1960年，左旋多巴（L-dopar）试用于治疗帕金森病，至2020年已有60余年的历史，至今仍是治疗帕金森病最有效的药物。20世纪60年代对左旋多巴抗帕金森病的效果是一个争论时期（1960-1967），直到1967年，美国的Cotzias报道长期大剂量口服多巴（左旋、右旋混合）有显著疗效，Yahr通过双盲研究证实左旋多巴具有更好的抗帕金森效果。此后，抗帕金森病治疗进入“左旋多巴时代”。但是，左旋多巴在脑外血中被多巴胺脱羧酶分解，仅1％的左旋多巴能进入脑内。20世纪70年代初，研制出周围芳香族氨基酸脱羧酶（AADC）抑制药（苄丝肼、卡比多巴），随后复方左旋多巴制剂（即左旋多巴+多巴脱胺羧酶抑制药）问世。复方左旋多巴使左旋多巴的用量减少90％，在血中的L-dopar分解，被多巴脱胺羧酶抑制药所阻止，增加了入脑量，提高了疗效并降低了不良反应，而多巴脱胺羧酶抑制药不能透过血脑屏障入脑。20世纪80-90年代复方左旋多巴的缓释片（多巴丝肼和卡左双多巴）和水溶剂（弥散性美多芭）研制成功并上市。目前应用最多的复方左旋多巴是左旋多巴+苄丝肼即多巴丝肼与左旋多巴+卡比多巴即卡左双多巴。而单一左旋多巴很少应用。复方左旋多巴制剂口服后，左旋多巴吸收进入血液而后进入脑内，在脑内脱羧酶的作用下降解为DA，可减轻或消除PD的症状，即替代疗法。

小剂量复方左旋多巴（每日<400mg）仍然是大多数患者初期治疗的最佳选择。小剂量有限度，一般认为左旋多巴每日不少于375mg，分4次口服，75％的PD患者症状可有改善。

20世纪70年代中期，左旋多巴成为治疗PD的金标准。但体外实验发现左旋多巴能产生自由基，对细胞有毒性作用。为此，曾一度产生临床应用左旋多巴治疗PD是利还是弊的疑问。后经长期跟踪观察发现，在PD的发展过程中，虽然左旋多巴的疗效不可避免地会越来越差，出现症状控制不满意和不良反应，但是大量证据表明，在生理条件下左旋多巴对DA能神经细胞有保护作用而非毒性作用，也就解除了疑问。

左旋多巴的诞生传奇，降福于帕金森病患者

2016年，美国学者Le Witt等在Neurology杂志发表一篇综述，回顾了左旋多巴从发现到最终上市的整个过程，并展望了左旋多巴未来的应用前景。这简直是一个医学传奇故事，对中青年医学工作者在创新方面也许具有启迪作用。

1913年，Torquati从温莎豆（Vicia faba）里提取了一种含氮物质。同年瑞士罗氏公司年轻生化学家Mar-cus Guggenheim采摘了10kg温莎豆，重复了Torquati的工作，提取并合成了这种物质——左旋多巴（化学名为3，4-二羟基-L-苯基丙氨酸）。M.Guggenheim这位具有献身精神的科学家为验证左旋多巴的生物学作用，自己亲自尝试了2.5g，而导致其剧烈的恶心和呕吐，没有观察到其他作用。

1940年，为评估左旋多巴及其代谢产物多巴胺对血压的影响，左旋多巴首次被实验性用于人体；在此之前，尽管人们已发现人体内和脑内有少量DA存在，但却不知道其确切的生理学作用。而左旋多巴可能用于治疗帕金森病这一突破性的发现，是后来瑞典的神经科学家阿尔维德·卡尔森教授。

1958年，阿尔维德·卡尔森发表了有关多巴胺基础研究的工作。发现左旋多巴可通过血脑屏障，并且经动物实验发现，它可逆转利血平导致的脑内多巴胺耗竭所造成的影响，DA可以改善实验动物的运动功能。同时，他发明了一种检测DA的敏感荧光法，在狗的脑内壳核和尾状核内显示左旋多巴的浓度最高。Bertler等报道，在狗脑的基底节中有DA存在，并将这个结果与利血平诱导的帕金森综合征相联系。

1960年，Eheinger和Hornykiewicz发表了论文《人脑中NA和DA的分布与锥体外系疾病的行为》，提出了他们的重大发现：即在PD患者大脑中，尾状核与壳核的DA显著减少。

对左旋多巴最终应用于临床做出了巨大贡献的另一位科学家，是奥地利神经药理学家Oleh Hornykiewicz。他与同事通过对PD、亨廷顿舞蹈病（HD）及脑炎后帕金森综合征患者尸检的研究发现，PD患者脑内存在显著的DA丢失，而HD患者和正常人脑内无此改变。同时，他的研究表明，PD患者脑内纹状体DA丢失最为显著，其含量约减少90％。进一步研究发现上部脑干的黑质致密带也存在DA丢失，他还阐明了黑质致密带与纹状体之间的功能连接通路。

1961年，Hornykiewicz要求Birkmayer对他那里长期住院的晚期PD患者进行左旋多巴试验治疗，提供给他2g左旋多巴。Birkmayer接受了这个要求，但人为的推迟该项研究多达6个月。同年夏天，20名PD患者参加试验，静脉内注射L-dopa 50～150mg后，数分钟即见少动症状显著减轻，疗效可持续数小时。这一结果被记录于胶片中。10年后，Birkmayer写信给Hornykiewicz，“因为你上次拒绝了我的要求，所以我推迟了你的多巴治疗试验6个月”。

1961年，Birkmayer访问了巴塞尔罗氏公司总部，报道了他的研究成果并放映了影片。当时人们将信将疑。他知道无人相信他，但他的收获是获得足够的左旋多巴，并开始与罗氏公司合作。

随后的一些临床研究报道，认为左旋多巴治疗PD无效。1964年，加拿大神经药理学家Patrick Mc Geer和神经病学家Ludmila Zeldowicz首次进行了大剂量左旋多巴的临床研究。研究纳入了6例PD患者和3例脑炎后帕金森综合征患者；起始剂量为每日250mg，并逐渐加量250mg至每日总剂量为5g。但仅有2例患者显示部分疗效。这一研究结果，曾一度几乎使学术界放弃了左旋多巴用于治疗PD的研究。1966年，Fehling报道了一项双盲研究，结果显示，左旋多巴治疗没有优势。同年，哥伦比亚大学PD研究中心报道也认为左旋多巴治疗PD无效。

所幸的是，美国的药理学家George Cotzias等进行了不懈的尝试。他们的研究结果显示，在16例接受左旋多巴的患者（治疗时间为33～347d）中，8例的肌强直和震颤完全缓解或显著改善。2年后，他们在28例PD患者中又尝试了左旋多巴治疗，起始剂量是每次100mg，每日3次；根据患者耐受情况，每隔2～4天增加200～300mg；如果临床观察到疗效则停止加药，最大剂量每日超过8g。研究结果显示10例有“戏剧性的”改善，另10例有显著的改善，这些患者的平均治疗剂量为每日5.8g。

因此，1960-1967年是左旋多巴治疗PD效果的争论阶段（图6-2）。直到1967年美国Cotzias等报道，口服L-dopa后PD的运动障碍获得戏剧性改善。Cotzias的临床研究将左旋多巴治疗PD推向了研究的前沿，宣告了左旋多巴时代的到来。但研究者也报道了L-dopa的不良反应。

1966年，随着苄丝肼（benserrazide）的合成，复方左旋多巴问世。20世纪60年代的早期，当时认为抗高血压的作用与儿茶酚胺合成抑制有关。在寻求比α-甲基多巴更好的降压药时，Hegedüs合成了R04-4602即苄丝肼，一种脱羧酶抑制药，实验证明其作用强度是α-甲基多巴100倍以上。临床表明，耐受性良好，但却无降压疗效。

1966年，Birkmayer从罗氏公司得到脱羧酶抑制药，用于治疗高血压和焦虑症患者。Pletscher教授向他建议，将左旋多巴+苄丝肼，再次进行PD治疗试验，以鉴别左旋多巴疗效是多巴胺的作用，还是安慰剂效应。几个月后，Birkmayer报道这个混合物比单纯应用L-dopa更为有效。进一步研究证明，苄丝肼并不透过血脑屏障，最终确定了左旋多巴与苄丝肼合适搭配比例为4∶1（左旋多巴为4+苄丝肼为1）。

1969年，美国哥伦比亚大学的神经病学家Yahr等进行了左旋多巴的首项前瞻性双盲临床研究。研究纳入了56例PD患者，3例脑炎后帕金森综合征患者。患者每天服用左旋多巴起始剂量为每日750～1000mg，分4～5次，最大剂量不超过每日8g。这一研究再次证实了Cotzias等的结论，2/3的患者显示显著或完全改善。这一研究结果也更加坚定了制药公司对于左旋多巴这一化合物进行商业化生产的想法。

左旋多巴最终能够商业化生产得益于美国化学家William Knowles。在测试左旋多巴不同构型的对映体磷酸化的过程中，Knowles等生产出一种催化剂，这种催化剂能在氢化反应结束时生产出几乎100％纯度的左旋多巴，这种化学反应被称为不对称氢化反应或镜像催化。该酶的发现使左旋多巴工业化生产成为可能。

可溶性氢化催化反应是一个催化过程的新领域，这种氢化反应目前已广泛用于药物产业的工业合成中，包括抗生素、抗感染药物及心脏病药物。考虑到这项工作对人类的贡献，2001年瑞典皇家科学院将诺贝尔化学奖颁发给William Knowles。Knowles等研究成果，使左旋多巴的商业化生产进程得以顺利进行。

1970年，罗氏公司研发的左旋多巴在美国获批上市，拉开了之后的数十年作为抗PD治疗“金标准”的序幕。1973年复方左旋多巴（美多芭）在瑞士批准上市。左旋多巴的发现及其研制过程中，先后催生了两位获得诺贝尔奖的科学家。因此也为左旋多巴增添了一些传奇色彩。

尽管左旋多巴已在临床广泛使用，但仍然存在许多挑战需要克服；其中由于左旋多巴半衰期短（1h左右）而带来的症状波动和异动症就是最大的问题之一。因此，许多制药公司致力于开发左旋多巴新的给药剂型，包括20世纪90年代，瑞典率先使用了左旋多巴卡比多巴肠道内注射治疗；而其他剂型，胃滞留剂型、缓释剂型、经肺吸入剂型及皮下持续输注剂型等正在研发中。

20世纪70年代研制出周围芳香族氨基酸脱羧酶抑制药，随后复方多巴制剂问世。这10年的生化和药理学的研究进展，是100多年来在PD的药物治疗学上从来未有的重大突破。应用复方左旋多巴使得左旋多巴的用量减少80％以上，疗效更稳定，更易于耐受，不良反应大幅度下降，特别是在改善运动症状方面（如对震颤、肌强直、动作迟缓）取得了从来没有的“戏剧性”的惊喜效果。因此，相当长的一个时期很少有PD患者再去接受手术治疗的方法。复方多巴制剂的新剂型有望在数年后研发成功，从而弥补目前左旋多巴使用的局限性。因此，左旋多巴这一传奇的药物不仅不会退出历史舞台，而且会发挥出更加显著的疗效。

20世纪90年代，推出COMT抑制药与左旋多巴合用，改变了左旋多巴的药动学，延长左旋多巴的半衰期和清除半衰期增加血浆浓度曲线下面积，由于抑制了COMT，阻止血液内和脑内的左旋多巴向3-O-甲基多巴（3-OMD）转化，阻止DA降解为高香草酸。由于3-OMD能与左旋多巴竞争入脑（不能转化为DA），降低3-OMD则可增加左旋多巴进入脑内而增强其疗效，使脑的DA受体得到持续的DA能刺激，使PD左旋多巴治疗出现的运动波动现象得到显著改善。

（1）多巴丝肼：左旋多巴/苄丝肼标准片，含左旋多巴200mg和苄丝肼50mg，表面有“十”字刻痕；左旋多巴/苄丝肼水溶片，含左旋多巴100mg和苄丝肼25mg（4∶1）；左旋多巴/苄丝肼缓释片，国内未上市。以前未服用过左旋多巴类药物的患者，开始服用左旋多巴/苄丝肼标准片时，由1/4片开始，每日1次或2次，随后每3日加量1/4片。左旋多巴的日剂量控制在400～600mg，分4次或5次服。固定每天4次或5次服药，血药浓度相对平稳，要比每次量较大、每日服2次或3次（即“脉冲式给药”）效果更好。曾服用单纯左旋多巴者换用左旋多巴/苄丝肼标准片也应从小剂量开始，每2～3日调整1次，1个月内将剂量调整稳定，每日分4～6次服。左旋多巴每日最大总用量一般不超过1600mg。左旋多巴/苄丝肼水溶片优势是吸收快，起作用快，主要用于出现吞咽困难、清晨“僵硬”“开-关”现象时，可以使症状迅速缓解。在欧洲和中国临床应用多巴丝肼较多，而在美国主要应用卡左多巴。

多巴丝肼每片含左旋多巴200mg和脱羧酶抑制药-多巴苄丝肼50mg。因少数人有胃肠道不良反应，故缓慢增加剂量，可按表6-1加量。左旋多巴类避免与高蛋白饮食并用。应用该药前，应检查血常规、肝功能、肾功能、心电图；服药2～4周检查上述项目1次。如有明显不适，应与医师联系，不要拖延。

（2）卡左双多巴：为左旋多巴/卡比多巴片（普通片配比4∶1与10∶1）有两种剂型，即含左旋多巴200mg和卡比多巴50mg与含左旋多巴250mg和卡比多巴25mg。国内上市的左旋多巴/卡比多巴控释片为4∶1控释片，表面有“一”字刻痕，分成2份仍有控释作用。控释制剂使药物成为单层分子颗粒，逐层缓慢吸收，疗效持续时间长，其生物利用度相当于非控释片的70％，使用时应适当加量。由于控释作用使血药浓度峰值后移，减少用药次数，血药浓度相对平稳，可减少胃肠道反应和“剂末”现象、“开-关”现象，更适合改善夜间的症状。在美国临床主要应用卡左双多巴（息宁），剂型类型也多。

（3）脂质体左旋多巴：将高浓度左旋多巴装入单层脂质体中，以达到缓释、维持血药浓度平稳的目的。口服药物困难者，可用左旋多巴乙酯进行皮下或肌内注射。

（4）CADD Duodopa泵：一套专用设施和药物特制剂型。左旋多巴/卡比多巴肠凝胶（Duodopa）治疗晚期重症PD患者，针对晚期PD已失去口服药物能力的PD患者。Duodopa持续泵注到小肠，吸收率不受胃排空的影响，从而使得个体的血药浓度稳定，波动极小。左旋多巴/卡比多巴肠凝胶（LCIG）。LCIG及CADD泵，LCIG（Duodopa.Abbott，2000 mg/100 ml）每个LCIG暗盒含100ml，是由雅培制药生产的左旋多巴/卡比多巴肠凝胶，含左旋多巴20mg/ml和卡比多巴5 mg/ml，已在全球30多个国家获批使用。

2004年，欧洲批准微量泵控输注Duodopa技术可以用于晚期PD伴严重运动并发症，而其他治疗无效的PD患者。LCIG暗盒连接到CADD泵，再通过经皮内镜下胃造口术（PEG）插入至十二指肠置管将抽吸的凝胶送至近端空肠和十二指肠的指定位置。一般在清醒时持续泵注16h，可有效降低进展性PD的症状波动和运动障碍。药动学左旋多巴在小肠内通过氨基酸转运系统快速有效地吸收LCIG定向输注到小肠以后，也是通过相同的机制吸收。

在全球16个国家的86个研究中心进行了一项Ⅲ期、开放标签为期54周的临床试验，纳入320例受试者，研究LCIG 对伴有症状波动且对最优标准治疗无效的晚期PD的有效性及安全性。中期研究纳入192例受试者，观察指标包括24h患者症状波动日志、帕金森病评定量表（UPDRS）、临床整体改善印象（CGI-I）、PD调查表（PDQ-39）及安全性评估。Duodopa平均应用（256.7±126.0）d，治疗第12周时平均“关” 期明显缩短[（3.9±3.2）h/d，相对于基线期的6.7h/d。168例（87.5％）不良事件中，最常见的是腹痛、导管置入并发症及设备程序化不适。60例（31.3％）发生严重不良事件，24例（12.5％）中断治疗，包括因为不良事件退出的14例及与死亡4例（与LCIG无关）。结果显示，LCIG能带来非常有意义的临床改善，且LCIG耐受性较好，但设备和程序方面的并发症很普遍，尽管较轻。

在德国、新西兰、美国等26个中心最新结束的一项Ⅲ期、12周、随机、双盲双模拟临床试验，比较了LCIG与口服左旋多巴/卡比多巴速效药，用于评估其疗效和安全性。伴有运动并发症的晚期PD患者随机分配（1∶1）到接受左旋多巴/-卡比多巴速效制剂+肠内凝胶安慰剂（速效药组）或左旋多巴/卡比多巴肠内凝胶+速效剂安慰剂（LCIG组）治疗，主要观察指标是“关” 期的变化。结果显示，从基线到第12周，LCIG组（n=35）平均“关” 期缩短4.04h，优于速效剂组（n=31）2.14h（P=0.001 5），LCIG组不伴棘手的运动障碍的“开” 期平均延长4.11h，长于速效剂组2.24h（P=0.005 9）。安全性分析显示，LCIG治疗组不良事件35例（95％）（严重5例），速效剂组34例（100％）（严重7例），主要与经皮胃空肠置管有关。LCIG肠内凝胶释放为伴有运动并发症的进展性PD患者提供了更好的选择。

Zibetti等收集59例最优化口服药物治疗后仍然伴有严重症状波动的PD患者，进行LCIG治疗，随访7年，分析治疗持续时间、保留率、治疗中断的原因、有效性及不良反应。结果显示：7例病死（与LCIG灌注治疗无关），11例脱落；90％以上的患者称生活质量、自主性、临床总体状态有改善；最常见的不良反应是肠管扭转和脱落。认为LCIG灌注长期治疗晚期PD有效，对运动并发症有积极明显的效果，肠管脱落率低。

[注：详细资料参见敖文玲，孙斌，中华保健医学杂志，2015，17（2）：160-162]

左旋多巴的主要不良反应

①治疗初期80％患者有胃肠道反应（如恶心、呕吐、食欲缺乏），还可见乏力、头晕不适等，数日后逐渐消失。5％～8％的PD患者对左旋多巴类药物不耐受。②应用2～3个月后可出现不安、失眠、幻觉与精神症状，可有体位性低血压、心律失常及异动症等。③长期应用可出现症状波动、“开-关”现象、“剂末”现象、异动症和精神症状等。“开”期为症状完全消失或缓解，而“关”期即症状全部出现或加重。患者病情程度不同，出现“关”期的时间各异。

注意事项

①由于维生素B6是芳香族氨基酸脱羧酶的辅酶，会降低左旋多巴的疗效，故在服用左旋多巴时禁服维生素B6。而维生素B6可以与复方左旋多巴合用，因含有芳香族氨基酸脱羧酶抑制药，不影响疗效。

②服药应避免食物蛋白对左旋多巴吸收的影响。一方面尽量避免饭后立刻服用，另一方面尽量避免高蛋白饮食。但也要注意适量摄入蛋白，避免营养不良。

③当使用卡左双多巴时，每日卡比多巴的量不应小于70mg。低于此剂量不能有效抑制外周美多芭脱羧酶，结果会增加不良反应。

④左旋多巴类药物不能突然停药，因可能招致撤药恶性综合征的危险。左旋多巴撤药恶性综合征主要表现为帕金森症状加重，出现明显的肌张力增高、体温升高、意识障碍、明显的血清肌酸激酶升高和自主神经功能障碍。如心率增快、呼吸急促、出汗、非阻塞性肠梗阻和血压波动等。

⑤对左旋多巴过敏、有消化性溃疡、严重心律失常及心力衰竭、严重精神疾病、惊厥史、闭角型青光眼者、孕妇及哺乳期妇女忌用。

3.多巴胺受体激动药 已知DA受体有5种亚型，纹状体以D1和D2受体为主，而D3、D4和D5受体主要存在于边缘系统和其他DA能通道。虽然D1和D2受体在纹状体中的调节功能还未完全清楚，但D2受体与PD的症状关系更为密切。激活D1受体有利于D2受体活动的启动，间接介导D2受体的活性增加，有利于改善PD的运动症状。直接作用于D2受体的激动药临床效果最为显著。研究发现，同时激动多个受体的激动药比单一受体的激动药效果更好。

（1）应用DA受体激动药的优点：可以直接激动DA受体；不依赖内源性DA及其合成酶，使用左旋多巴前单独应用有效；在纹状体内其半衰期比左旋多巴长，有利于克服症状波动；不产生自由基或潜在的毒性代谢产物；在肠道和血-脑脊液屏障水平不存在转运竞争；选择性激活受体，延长左旋多巴效果，推迟不良反应出现的时间；可以非胃肠道给药。

（2）应用DA受体激动药的缺点：单独应用控制症状不如左旋多巴效果显著；受体暂时下调可能较明显而导致临床出现一过性（2～4周）症状加重；费用较高；有40％～60％的患者应用DA受体激动药后可出现不良反应，如精神症状、体位性低血压、消化道溃疡、红斑性肢痛等。应用时应由小剂量开始，缓慢加量，维持剂量不宜过大。

（3）1997年，第12届国际帕金森病会议上提出，Montastruc等主张治疗PD应该早用DA受体激动药，早期使用DA受体激动药能有效地控制PD临床症状，并可因此推迟使用左旋多巴远期可能出现的不良反应“长期左旋多巴综合征”。对早期和年轻的PD患者应首选DA受体激动药，也可与左旋多巴合用，以减少后者剂量和不良反应。尽管一些专家主张早期应用DA受体激动药治疗PD，但另一些专家认为应在左旋多巴剂量达到每日300～600mg时再使用DA受体激动药，或出现与左旋多巴相关的症状波动时应用。

笔者体会，每个PD患者情况不同，如发病年龄、病情轻重、经济承担能力不同、对药物的反应不一等，个体化情况多，很难统一规定。可参照中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组制订的“中国帕金森病治疗指南（2014第3版）”（附录B）。

常用的DA受体激动药分为两大类：一是麦角类DA受体激动药，曾用于临床的包括溴隐亭（bromocriptine）、培高利特（pergolide，协良行）、α-双氢麦角隐亭A（cripar，克瑞帕）、麦角乙脲（lisuride）、卡麦角林（cabergoline）等（后2种国内很少应用）。麦角类DA受体激动药因可导致心脏瓣膜病变和肺胸膜纤维化，现已不主张用于治疗PD，但治疗垂体瘤因无替代品而仍在应用。原有的麦角类DA受体激动药大部分已退出市场。二是非麦角类合成DA受体激动药，如吡贝地尔（piribedil，trastal CR）、普拉克索（pramipexol）、罗匹尼罗（ropinirole）、罗替高汀（rotigotine）、阿扑吗啡（apomorphine）等亦属于DA受体激动药。罗匹尼罗国内已有缓释片，而非麦角类合成DA受体激动药未发现上述纤维化的不良反应，使用安全（表6-2）。

（4）麦角类DA受体激动药：这类药物都有导致心脏瓣膜、肺、胸膜、腹膜纤维化的可能，但发生概率不高所以目前国内仍有患者应用。这里扼要介绍两种。①溴隐亭：临床应用较早，有拮抗D1受体、激动D2受体的作用，每片2.5mg，开始剂量为0.625mg，每日1次，每隔5日增加0.625mg，有效剂量为每日3.75～15mg，分3次服。因不良反应较多，主要应用于垂体瘤患者。目前很少用于治疗PD。②α-双氢麦角隐亭：作用于D2、D3受体。每片5或20mg，开始剂量为2.5mg，每日2次，每隔5日增加2.5mg，有效剂量为每日30～50mg，分3次服。与溴隐亭相比，能取得同样疗效而患者耐受性较好，不良反应较少。

（5）非麦角类合成DA受体激动药：目前国内有3种，①吡贝地尔缓释片：作用于D2、D3受体，每片50mg，开始剂量为50mg，每日1次，每周增加50mg，有效剂量100～250mg，分3次服。②普拉克索（又名森福罗）：新近合成的非麦角类DA受体（D2、D3）激动药，1997年通过美国食品药品监督管理局（FDA）验证，可单独使用或与左旋多巴合用，可减少左旋多巴的使用剂量和不良反应，还可以减轻患者的抑郁症状，可能还对神经元有抗氧化保护作用。口服后吸收迅速，其绝对生物利用度>90％，t max为2h，半衰期8～12h，约90％以原形经肾排出，男性清除率约高于女性30％，且随年龄增长而半衰期延长（约延长40％）、清除率下降（约下降30％）。因该药以原形由尿中排出，故不良反应与肾功能有关，肾功能不良者慎用。日维持量1.5～4.5mg（国内），每天最大用药量（国外）6mg。主要不良反应为幻觉、嗜睡、运动障碍、口干等。规格不同的片剂，每片分别含普拉克索0.125mg、0.25mg、1.0mg、1.5mg。具体应用见表6-3。③罗匹尼罗缓释片：新近合成的非麦角碱类选择性D2受体激动药，早期单独应用可明显减轻PD症状，并可推迟使用左旋多巴的时间；与左旋多巴制剂合用可减少左旋多巴用量，尚可减轻或推迟由左旋多巴引起的运动障碍。常用有效量为每日4～10mg。不良反应很少，故耐受性良好。葛兰素史克公司（GSK）的罗匹尼罗缓释片，最近已经在中国上市。

（6）注意事项：①由于多巴胺受体激动药大多都有胃肠道不适、恶心、呕吐等外周不良反应，每10个服药者中约有3人出现消化道症状。这种症状是由于刺激DA受体所致，而不是刺激胃部而引起，因此在开始给药前应事先向患者说明可能会出现的情况。一般多见于开始服药的第1个月，随后大多数可耐受，上述症状就会消失。而且可以加用多潘立酮来控制症状。服用多巴胺受体激动药时存在个体差异。②开始使用受体激动药时均需要从最小剂量开始，逐渐加量，因此在开始给药时必须给患者制订详细的增量计划表，同时将计划告知患者，便于患者掌握服药时间及剂量。③服用DA受体激动药的患者有5％～8％的可能会出现PD的症状一过性加重或明显加重。这是由于DA受体激动药的刺激致使DA受体数量下调所致。这种情况下，需要稳步增加DA受体激动药的剂量，而不是停步不前，更不是撤退，2～4周后受体下调情况消失，患者会有显著的改善，给一个“惊喜”。若其他情况下需要减量，必须要缓慢逐渐减量，以免造成突然中止多巴能药物治疗而导致非神经阻断性恶性综合征发生。④不单是突然停用DA受体激动药可导致恶性综合征的发生，而左旋多巴类药物也不能突然停用，有报道称突然停用金刚烷胺也导致PD恶性综合征。因为抗PD药物都会涉及神经递质的代谢，所以不宜突然停撤药物。

4.抑制左旋多巴与DA降解的药物 分两大类：①MAO抑制药，包括司来吉兰（selegiline）、拉扎贝胺（lazabemide）、雷沙吉兰（rasagiline）；新一代产品：沙芬酰胺（xadago，safinamide）是近10年来美国FDA批准的唯一一种抗帕金森病药物。②COMT抑制药，如托卡朋（tolcapone，达是美）、恩他卡朋（entacapone）、尼太卡朋（nitecapone）等。

（1）单胺氧化酶抑制药：这类药物能抑制DA降解代谢和（或）突触前再摄取，增加DA作用。MAO催化DA降解为高香草酸，其抑制药能抑制DA降解，并影响DA释放或分解代谢及DA或其前体的再摄取。目前国内有以下几种。

1）司来吉兰：本药为一种选择性MAO-B抑制药。1961年由匈牙利生产，最初为抗抑郁药物。应用中发现不仅对PD抑郁症状有效，而且改善了PD的症状。1975年，Birkmayer首先用于治疗PD，发现能增强左旋多巴的疗效并降低其用量，对肌强直、震颤、少动等症状均有改善，其改善强度无明显选择性。对PD的主要症状均有改善作用，且患者耐受性较好，适用于PD的各个阶段。每片5 mg、10mg，每日2次，早、午各1次，晚上用药影响睡眠（代谢产物有苯丙胺）。提醒：本药不与5-羟色胺再摄取抑制药（包括氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰、维拉法辛及氟伏沙明）同时服用，合用可产生严重不良反应，如共济失调、震颤、高热、高/低血压、惊厥、心悸、流汗、脸红、眩晕及精神变化（激越、错乱及幻觉），演变至谵妄及昏迷。本药为一种选择性MAO-B抑制药，而5-羟色胺再摄取抑制药的降解酶就是MAO。因此两者有矛盾。请注意以下3点：a.若患者已经应用MAO-B抑制药（司来吉兰、雷沙吉兰和甲磺酸沙芬酰胺），拟用5-羟色胺再摄取抑制药时，首先停用MAO-B抑制药2周而后可以应用。这是根据药物在人体内的代谢过程而定的。b.若是与以上情况相反，已经应用了一种5-羟色胺再摄取抑制药，必须停药4～6周，才能应用MAO-B抑制药，尤其氟西汀代谢缓慢，清除率缓慢，停药6周方可应用MAO-B抑制药。否则会出现5-羟色胺过多的中毒症状。c.本药若与三环类抗抑郁药同时应用，要小心慎用。曾报道有严重中枢神经症状，有几例出现高热、震颤及激越的死亡报告。不良反应有高/低血压、眩晕、出汗增加、震颤、抽搐、行为及精神改变。相互作用机制尚未清楚。

2）雷沙吉兰是第二代MAO-B抑制药，能阻滞神经递质多巴胺的分解，与司来吉兰（第一代MAO-B抑制药，包括思吉宁、金思平等）相比其抑制作用强5～10倍，对长期应用多巴制剂药效出现衰退的患者也有改善的作用。另外，雷沙吉兰的代谢产物是一种无活性的非苯丙胺物质，不良反应少。该药有一定的症状缓解的作用，更重要的是，有较多证据证明这类药物有一定的神经保护的作用。

为证实了雷沙吉兰的安全性和有效性，有3项为期18～26周的随机对照临床试验予以证实。有研究纳入404例早期帕金森病患者，评定量表表明，与安慰剂组相比，接受雷沙吉兰治疗患者病情出现恶化的概率明显降低。另两项研究在1100多例较晚期PD患者中比较了雷沙吉兰联合安慰剂或左旋多巴的疗效，显示接受雷沙吉兰联合左旋多巴治疗患者，其每天的功能和活动度受限时间明显缩短。加拿大《医学邮报》报道，新的长期研究资料表明，采用雷沙吉兰治疗可使PD的症状缓解长达6年之久。

早期给予雷沙吉兰治疗的长期疗效要优于较晚给予的患者。为检验雷沙吉兰的疗效，进行的迄今为止对PD药物的最大规模试验，参加试验的1176名处于PD早期阶段的患者，分布于全球14个国家的129个医疗中心接受治疗。研究表明，雷沙吉兰能延缓患者病情发展，在多个检测试验项目中的效果均达到显著性水平的提高。

2006年，美国FDA批准以色列Teva制药公司研制的雷沙吉兰上市，商品名为Azilect，规格：0.5mg、1mg。雷沙吉兰每天仅须口服1次。用于早期PD初始单药治疗，且可作为较晚期PD患者治疗药物左旋多巴的补充用药。2018年1月6日，中国FDA批准上市的是由灵北公司和以色列梯瓦公司共同开发的新药物甲磺酸雷沙吉兰片（商品名：安齐来），用于原发性PD患者的单药治疗及伴有剂末波动的PD患者联合治疗。

主要作用和优势：①能阻滞神经递质多巴胺的分解，与司来吉兰相比抑制作用强5～10倍；②单独使用作为PD早期治疗的一线用药；③对长期应用多巴制剂药效出现衰退的患者也有改善的作用，可与左旋多巴联用治疗中、重度PD；④雷沙吉兰的代谢产物是一种无活性的非苯丙胺物质，不良反应少；⑤有较多证据证明这种药物可能有一定的神经保护的作用；⑥雷沙吉兰每天仅需口服1次。另有贴剂每天更换1次，应用方便。

药动学研究，本药口服后在胃肠道吸收迅速，达峰时间约30min，生物利用度约36％，蛋白结合率为60％～70％。在肝广泛代谢，代谢物为1-氨基二氢化茚。代谢产物主要随尿排泄，部分随粪便排泄，不到1％的给药量以原形随尿排泄，半衰期为0.6～2h。

药物相互作用研究：①CYP1A2的强抑制药可升高本药的血药浓度，合用时应慎重。②与其他MAOIs同用，有发生非选择性MAO抑制的危险，可能导致血压升高。③与恩他卡朋合用，本药的清除率增加28％。④其余参见司来吉兰。吸烟可诱导肝酶代谢，可能降低本药的血药浓度。片剂规格：0.5mg、1.0mg。

据国外报道的禁忌证：中度与重度肝功能不全患者应避免使用。不良反应：①心血管系统：可见心绞痛，少见脑血管意外和心肌梗死；②中枢神经系统：可见头痛、眩晕、抑郁；③呼吸系统：可见咳嗽增加和鼻炎；④肌肉骨骼系统：可见颈痛、关节痛、关节炎；⑤泌尿生殖系统：可见尿急；⑥胃肠道：可见消化不良、食欲缺乏；⑦血液：可见白细胞减少；⑧皮肤：可见皮疹、黑色素瘤；⑨眼：可见结膜炎；⑩其他：可见流感样综合征。

注意事项：①如果患者治疗同时进食富含酪胺的食物和饮料（如奶酪和红酒）、食品添加剂或许多含胺类的咳嗽药或感冒药，雷沙吉兰可能导致高血压危象。因此，服药同时应避免进食上述食物或药物。②在试验期间，少数患者被诊断出患有黑色素瘤。尽管FDA认为，雷沙吉兰与黑色素瘤发生危险增高尚无确切依据，但与一般人群相比，帕金森病患者似乎患这种皮肤癌的危险增高。为解答这个问题，药物制造商以色列Teva制药公司将进行一项Ⅳ期（上市后）研究，产品标签推荐患者定期进行皮肤检查。

3）沙芬酰胺甲磺酸盐同样是MAO-B抑制药。它是近10年来FDA批准的唯一的抗帕金森病药物。沙芬酰胺由意大利赞邦集团（Zambon）及纽隆（Newron）制药公司合作研发，于2015年2月26日获欧盟批准上市，2016年5月英国上市。目前已获得8个欧洲国家相继授权：德国、意大利、瑞士、西班牙、比利时、丹麦、瑞典和英国。2017年获美国FDA批准上市，批准沙芬酰胺用于治疗帕金森病运动症状。但在我国尚未上市。

沙芬酰胺有双重作用机制，除可抑制MAO-B外，还具有抑制谷氨酸释放（glutamate release）的附加功能，理论上，这可能会产生神经保护作用。目前的MAO-B抑制药，特别是雷沙吉兰也已经提出了具有神经保护作用，但临床数据还不够充分。口服甲磺酸沙芬酰胺用温水吞服，可与食物同时服用，也可单独服用。本品的推荐起始剂量为每日50mg，该剂量可根据临床上个体需要增至每日100mg。若错过1次服药，下一次剂量仍在第二天通常的时间进行服用。对75岁以下无特别要求，但中度、重度肝损害者减半或不用该药。规格：每片50mg、100mg。

注意事项：单胺氧化酶B抑制药这类药物，不良反应有①偶有幻觉、失眠、多动等，停药1周后消失。②要求勿在傍晚应用，以免引起失眠。③胃溃疡者慎用。④禁与5-羟色胺再摄取抑制药（SSRI）合用。

（2）COMT抑制药：目前上市的COMT抑制药有托卡朋与恩他卡朋两种。它是阻断左旋多巴和DA降解的药物，可以提高左旋多巴利用率和迟滞DA的降解代谢，从而提高左旋多巴治疗的疗效，改善PD的运动症状。

1）托卡朋是一种选择性和可逆性的COMT抑制药，它对中枢及外周均有作用。临床上用于接受左旋多巴和卡比多巴联合治疗的原发性帕金森病的辅助治疗。托卡朋在脑内、外均起作用，半衰期为2h。该药能阻止左旋多巴转变成3-OMD，由于3-OMD能与左旋多巴竞争入脑，降低3-OMD可增加左旋多巴进入脑内而增强其疗效，且对左旋多巴治疗PD出现的“剂末”现象、“开-关”现象有效。规格：每片100mg。应与左旋多巴类的药物并用，已知单用该药无明显作用。

COMT的功能是清除有生物活性的儿茶酚及其他一些羟基代谢物，在脱羧酶抑制药存在时，COMT为大脑和外周左旋多巴转化为3-甲基-4-羟基-L-苯丙氨酸的主要代谢酶。托卡朋的确切作用机制尚未完全清楚，但很可能与其抑制COMT并改变左旋多巴的血浆药动学特点有关。当托卡朋与左旋多巴和芳香族氨基酸脱羧酶抑制药（如卡比多巴）联合使用时，血浆左旋多巴水平较单用左旋多巴和芳香族氨基酸脱羧酶抑制药时的维持时间更长，托卡朋延长左旋多巴的半衰期和清除半衰期，增加血浆浓度曲线下面积。因此，可能导致大脑内DA受体更持久的DA能激活，从而对PD患者的体征和症状产生更强的缓解作用，同时左旋多巴的不良反应增加，因此有时需降低左旋多巴的用量。托卡朋进入中枢神经系统的量很小，但在动物上已表现出对中枢COMT活性的抑制作用。左旋多巴（L-Dopa）的代谢途径见图6-3。

用法与用量：推荐剂量为每次100mg，每日3次，口服。作为左旋多巴/卡比多巴治疗的叠加用药。托卡朋片口服，白天的第一剂应与左旋多巴制剂白天的第一剂同时服用，此后约间隔6h和12h再服药。

注意事项：①托卡朋片可与或不与食物同服，它可与左旋多巴/卡比多巴的常释和缓释剂型合用。②在临床试验发现，如果患者每日左旋多巴剂量超过600mg或在治疗开始前有中度或重度的运动障碍，则大多数患者需减少其每日左旋多巴剂量。③已伴有肝功能损伤的PD患者，因服用托卡朋片有损害肝的危险，故在开始服用前务必检查肝功能。其SGPT/ALT或SGOT/AST均不得超过正常值的上限或有肝功能的其他异常，任何有肝疾病的患者均不能服用托卡朋。服用托卡朋而增加肝细胞损伤的问题不可忽视。在上市后的应用中已报道有肝细胞损伤，包括暴发性肝衰竭而导致死亡的病例。在1998年10月在近60 000名服用托卡朋的病例中，有3例发生了致命性暴发性肝衰竭。为此，欧洲FDA一度叫停，而美国FDA提醒医师在应用该药前检查肝功能，用药中注意复查肝功能，用药剂量不能过大，但未禁用。5年后欧洲FDA又解除了禁令，也是唯一一个解除禁令的药物。在世界范围内每年约有40 000名患者服用托卡朋，肝功能损伤的发病率高于普通人群10～100倍。服用托卡朋而增加肝功能损伤的问题不可忽视。④肾功能损伤者，对于轻度或中度肾损伤者无须做剂量调整；对重度肾功能损伤的PD患者需使用本品时，应极为慎重。重度肾损伤是指肾衰竭期，其肌酐清除率（CCR）为20～10ml/（min·1.73m2）。人体肌酐清除率正常范围为80～120ml/（min·1.73m2），老年人为60～80ml/（min·1.73m2）对于肌酐清除率<25ml/（min·1.73m2）的患者的托卡朋用药安全性尚未确定。尿液变色呈浓茶水样常见。⑤服用托卡朋片时，不应与MAO抑制药（如苯乙肼及反苯环丙胺）合用，也不应同时加用单胺氧化酶A抑制药和单胺氧化酶B抑制药合用。⑥具有非创伤性横纹肌溶解病史的患者禁用本品。在某些疾病状态下曾出现过高热和意识模糊的患者禁用本品。

2）恩他卡朋不能通过血-脑脊液屏障，仅在脑外血中起作用的一类药物。本品属于COMT抑制药。它是一种可逆的、特异性的、主要作用于外周的COMT抑制药，与左旋多巴制剂同时使用。本品通过抑制COMT酶减少左旋多巴代谢转化为3-OMD。这使左旋多巴的生物利用度增加，并增加了脑内可利用的左旋多巴总量，这种作用已在临床试验中得到证实。临床试验显示，左旋多巴加用本品可延长“开”的时间达16％，缩短“关”的时间达24％。恩他卡朋主要抑制外周组织中的COMT酶。红细胞内的COMT抑制作用与本品的血浆浓度密切相关，这一点证实了COMT抑制的可逆性。临床研究在两项Ⅲ期双盲研究中，对共376名PD剂末运动波动的患者在给予左旋多巴/多巴脱羧酶抑制药的同时，分别给予恩他卡朋或安慰剂。药动学研究，本品吸收的个体内与个体间差异很大。口服本品200mg，通常约1h达到血浆峰值浓度（Cmax）。该药主要经首过代谢分解。口服单剂恩他卡朋的生物利用度为35％。从胃肠道吸收后，本品迅速分布于外周组织，分布容积为20L。约92％的药物在首过期清除，清除半衰期为30min。恩他卡朋的清除主要通过非肾代谢途径。有80％～90％的药物经粪便排泄，但未在人类中证实10％～20％的恩他卡朋通过尿排泄，仅微量以原型在尿中出现。尿中排出的药物大部分（95％）与葡萄糖醛酸结合。尿中发现的代谢产物仅约1％经过氧化。患病人群恩他卡朋的药动学特点在青年人和老年人相似。轻到中度肝功能不全（Child-Pugh分级为A和B）患者的药物代谢减慢，吸收期和清除期本品的血浆浓度增加。肾功能不全并不影响本品的药动学，但是对正在接受透析治疗的患者应考虑延长给药间隔。

PET研究显示这类药物能抑制血浆氟多巴的降解代谢，增加纹状体对氟多巴的摄取，故能增加左旋多巴入脑，提高左旋多巴的疗效。因此，为减少与左旋多巴相关的多巴胺能不良反应，如运动障碍、恶心、呕吐及幻觉，常需要在本品治疗的最初几天至几周内调整左旋多巴的剂量。根据PD患者的临床表现，通过延长给药间隔和（或）减少左旋多巴的每次给药量使左旋多巴的日剂量减少10％～30％。恩他卡朋增加标准左旋多巴/苄丝肼制剂（多巴丝肼）的生物利用度比其增加标准左旋多巴/卡比多巴（卡比多巴）的生物利用度多5％～10％。因此，服用左旋多巴/苄丝肼制剂的患者在开始合用本品时，需要较大幅度地减少左旋多巴的用量。如果本品治疗中断，必须调整其他抗PD治疗药物的剂量，特别是左旋多巴，以达到足以控制PD症状的水平。

恩他卡朋在国内已经被广泛应用于临床，治疗左旋多巴的疗效减退、症状波动的PD患者。随左旋多巴制剂同时服用，单独用恩他卡朋治疗无效。只作为标准药物左旋多巴/苄丝肼或左旋多巴/卡比多巴的辅助用药，用于治疗以上药物不能控制的PD及“剂末”现象（症状波动）。剂量与用法：规格每片0.2g。每次服用左旋多巴/多巴脱羧酶抑制药时口服恩他卡朋0.2g（1片），最大推荐剂量为每次0.2g（1片），每日不超过10片。

常见的不良反应为运动障碍、恶心和尿色异常。在双盲安慰剂对照研究中常见的不良反应包括腹泻、PD症状加重、腹痛、失眠、口干、疲乏、幻觉、便秘、肌张力失常、多汗、运动功能亢进、头痛、腿部痉挛、噩梦、意识模糊、跌倒、体位性低血压、眩晕和震颤。其不良反应大多数与多巴胺能活性增强有关，且最常发生在治疗开始阶段。对策是减少左旋多巴剂量可降低这些不良事件的严重程度和发生率。另一类主要的不良反应为胃肠道症状（恶心、呕吐、腹痛、便秘及腹泻）。本品可使尿液变成红棕色，但这种现象无害。本品的不良反应通常为轻到中度。导致治疗中断的最常见的不良反应为胃肠道症状（如腹泻2.5％）及多巴胺能症状（如运动障碍1.7％）。在临床研究中，恩他卡朋患者中运动障碍（27％）、恶心（11％）、腹泻（8％）、腹痛（7％）和口干（4.2％）的发生率高于安慰剂组，一些不良事件，例如运动障碍、恶心和腹痛，在本品高剂量（1.4～2g/d）组比低剂量组常见。用本品治疗有报道血红蛋白、红细胞计数、红细胞压积轻度下降。发生机制可能与从胃肠道摄取铁减少有关。接受本品长期治疗（6个月），有1.5％的患者出现具有临床意义的血红蛋白水平下降。具临床意义的肝酶升高的报道较罕有。

鉴于PD患者往往同时应用多种药物治疗（包括治疗PD药物、治疗高血压、冠心病、糖尿病等药物），笔者建议长期接受COMT抑制药治疗的PD患者，每2～3个月检查血常规、肝功能、肾功能、心电图1次，以便早期发现药物的不良反应。参见恩他卡朋说明书。

尼太卡朋和恩他卡朋同样是不能通过血-脑脊液屏障，仅在脑外血中起作用药物，在国内未上市，从略。

5.促进DA合成和释放，多巴胺能增强药 金刚烷胺为多巴胺能增强药。主要作用机制是促进DA在突触前膜的合成和释放，减少对DA的再摄取，可增加突触间隙的DA浓度，从而增强黑质-纹状体区的DA作用。还可能有轻度抗胆碱能和拮抗NMDA受体的作用，与苯海索有协同作用，约2/3病例初期应用后可改善震颤和运动减少。双盲交叉试验发现该药能使运动障碍减少50％～60％，但对晚期患者无效。口服48h内有效，半衰期10～28.5h，可减轻症状43％。约86％以原形从尿中排出。不良反应有踝部水肿、网状青斑、噩梦、精神症状（幻视、幻听常见）。大剂量使用可加重充血性心力衰竭，肾功能不全者慎用。常用剂量每次0.1g，2次/日，日剂量不宜超过0.2g。

用法与剂量：每次50～100mg，2次/日，末次应在下午4时前服用。对少动、强直、震颤均有改善作用，并且对改善异动症有帮助（C级证据）。

注意事项：①癫、肾功能不全、严重胃溃疡、肝病患者慎用。②哺乳期妇女禁用。③与乙醇合用可使中枢抑制作用增强，增加头晕、体位性低血压等中枢不良反应。④撤药时应逐渐减量，突然停药可引起撤药恶性综合征。⑤每日口服不超过0.2g，每次0.1g，早、午各1次服药，晚上服药影响睡眠，加量不增效。超剂量可以排尿困难、心律失常、低血压、躁动、精神错乱、谵妄、幻觉等中毒症状；不宜突然停药，有报道可引起撤药综合征，甚至出现惊厥、昏迷至死亡。

6.神经保护药物 尽管PD的病因与发病机制尚未完全明了，但人们为了防止疾病的进一步恶化或迟滞其进展，从已知的相关因素中寻找出路。例如，已知中脑黑质神经元变性导致DA产量减少而引起本病的临床症状和体征，于是寻找保护中脑黑质神经元的药物。

神经保护治疗可被定义为延缓或阻止神经元变性的一种干预，这种干预以防治黑质细胞死亡为目的。对新近诊断的早期PD患者，如果症状轻微，没有影响到运动功能，可以先不服药，加强功能锻炼。在可能的情况下，服用一些神经保护剂，如抗氧化剂辅酶Q10可能具有神经保护作用，每日320～1200 mg，分3次服，可能延缓病情进展。

（1）DATATOP方案研究：司来吉兰是否具有神经保护作用？1993年北美帕金森病研究组设计一个DATATOP（deprenyl and tocopherol antioxidative therapy of parkinsonism）（译文：司来吉兰和维生素E对帕金森病的抗氧化治疗）方案，研究观察400例未经任何治疗的PD患者，另一组400例接受安慰剂治疗。其结果是司来吉兰组需要应用左旋多巴的时间明显延迟约9个月，以不得不用左旋多巴来维持独立的日常生活为研究终点。结论是可以用司来吉兰本身有疗效来解释，也可以用该药本身有疗效加上该药有保护神经作用来解释。但随访3年后，在安慰剂加左旋多巴组与司来吉兰加左旋多巴组两组之间，不论在临床症状进步上及治疗需要上都无统计学的差异。再进一步分析发现用司来吉兰组未见有症状进步，但需要应用左旋多巴的时间比安慰剂治疗组明显延迟很多，这提示司来吉兰有一些神经保护作用。

同年，英国帕金森病研究组（1993）用随机、开放式研究，并观察3年后发现，早期左旋多巴与司来吉兰联合组与单独用左旋多巴组比较，不论在临床疗效上、不良反应发生率上并不优于后者。在同一研究平均观察治疗五六年后，左旋多巴与司来吉兰联合组的死亡率反而高于单用左旋多巴组。两组死亡率的比例为1.57∶1（P=0.015 2），即左旋多巴与司来吉兰联合组的患者比单用左旋多巴组多死亡50％～60％。这两组的不良反应的发生率（如运动障碍、剂末症状波动等）却相似（英国帕金森病研究组，1995）。死亡率高的原因并不清楚，是否归咎于司来吉兰，有待进一步研究后确定。因为该研究的统计学设计也存在问题，曾受到多方的责难和批评。迄今，尚无结论性的证据证明司来吉兰能减缓PD的长期自然进展。因此，司来吉兰的神经保护作用尚有争议。但是司来吉兰能延迟9～12个月才需要应用左旋多巴的事实以被普遍接受。1997年，笔者曾报道应用司来吉兰（为匈牙利产品Jumex）随机的治疗观察30例PD患者，口服5mg，2次/日（早、午），对各期的PD患者症状均有改善，未发现严重不良反应。

（2）雷沙吉兰：第二代B型单胺氧化酶抑制药，是一种新型的选择性不可逆的MAO-B抑制药，对早、晚期PD患者症状的改善均有疗效。可改善PD的症状，延缓左旋多巴的应用，并存在神经保护的潜在益处。TEMPO试验表明，雷沙吉兰有神经保护作用。为此，早期诊断的帕金森病患者可以使用雷沙吉兰。

（3）沙芬酰胺：有双重作用机制，除可抑制MAO-B外，还具有抑制谷氨酸释放的附加功能，理论上，这可能会产生神经保护作用，有待进一步证实。

（4）兴奋性氨基酸受体拮抗药：如N-甲基-D-天门冬氨酸（Nmethyl-D-asparticacid，NMDA）拮抗药能阻断1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶（MPTP）引起的兴奋性毒性，从而起到保护神经元的作用，如立马醋胺（remacemide），是一种非竞争性NMDA拮抗药；谷氨酸拮抗药，如拉莫三嗪（lamotrigine）、美金刚（memantine）、布地平（budipine，BY701）具有拮抗NMDA的作用。

盐酸美金刚对DA神经元可能具有保护作用。NMDA受体为离子型谷氨酸受体的一个亚型，有资料表明NMDA受体是学习和记忆过程中一类至关重要的受体。NMDA受体为兴奋性神经元受体，在一些疾病的病理生理过程中兴奋性过度升高可导致的神经元损伤。美金刚为非竞争性NMDA受体拮抗药，可以阻断谷氨酸浓度病理性升高而导致的神经元损伤。其绝对生物利用度约为100％，t max为3～8h，食物不影响美金刚的吸收。在10～40mg剂量范围内的药动学呈线性。血浆蛋白结合率为45％。盐酸美金刚临床用于治疗中、重度阿尔茨海默病型老年痴呆症。在20世纪80年代国内美金刚曾用于治疗PD，目的为了保护DA神经元，迟滞黑质DA神经元退变，短期应用后疗效并不显著。

（5）DA受体激动药：普拉克索、罗匹尼罗，有报道也具有神经保护作用。

（6）神经营养因子：脑源性神经营养因子（BDNF）、胶质细胞系源性神经营养因子（GDNF）等尚在研究阶段。神经营养因子不能透过血脑屏障，其应用的关键在于解决如何能透过血脑屏障，才有发挥作用的可能。

7.非运动症状治疗药物 PD的非运动症状包括精神障碍、自主神经功能障碍、睡眠障碍、感觉障碍等。对它们的治疗必须遵循一定的原则。值得一提的是，中医药对于PD的非运动症状的治疗可以取得良好的效果，如治疗便秘、消化不良、出汗、睡眠障碍、低血压等。

（1）精神智力障碍的治疗：研究发现，精神症状对生活质量的影响可能超过运动症状本身。除抑郁、焦虑等症状外，幻觉、妄想往往是医患都会恐惧的问题。晚期PD患者发生智力减退和精神障碍的概率明显增加，有统计痴呆发生率为12％～30％。据统计，有70％～80％的PD患者最终会出现认知力障碍或痴呆。研究发现，77岁后的部分PD患者会发生智力下降。有报道称，随着年龄增长在晚期PD患者的发生率也增加，如85岁时PD患者的发生痴呆的危险性约为2/3。有学者研究病程匹配有痴呆和无痴呆PD患者的病死率，发现有痴呆PD患者的病死率显著高于无痴呆PD患者。

对于PD患者认知障碍，目前尚缺乏一致的神经病理学解释。有学者认为，基底节在认知中的作用其基础可能是与额叶-纹状体环路的破坏有关。基底节和额叶之间的皮质-皮质下DA环路也受损，因此PD患者认知障碍有可能与此有关。额叶-纹状体环路关系密切，因纹状体DA耗竭而导致前额叶内DA耗竭，并有一些研究证实。PD患者还存在非DA能的神经化学缺陷，其对运动功能控制可能关系不大，但对PD患者的情绪和认知的病理性改变起作用。由于非DA能系统的递质受累，导致认知、情绪和运动功能缺陷之间可能存在分离现象。如5-羟色胺代谢的改变可能是PD患者抑郁的基础，而与运动功能障碍无关。已经证实抗胆碱能药物可使PD患者记忆减退，尽管它能改善PD患者的运动功能症状。老年痴呆严重影响老年人社会功能和生活质量。PD患者可以多参加社会公益活动，注意平时锻炼、阅读等，以减少痴呆的发生。另外，不能忽略药物的不良反应引起的精神智力改变。

治疗原则如下。

①出现精神智力障碍的PD。首先考虑依次减量或停用以下抗PD药物：抗胆碱能药、金刚烷胺、司来吉兰、DA受体激动药，若采取进一步措施将左旋多巴逐步减量。

②对于抑郁和（或）焦虑的治疗。应用DR激动药，尤其是普拉克索既可以改善运动症状，同时也可改善抑郁症状。MAO-B抑制药，如司来吉兰最初是1961年由匈牙利研制的治疗抑郁症的药物，1975年发现它可以改善PD的运动症状。也可应用选择性SSRI，但不能与MAO-B抑制药合用，具有用药矛盾。SSRI品种较多，第一代就有“五朵金花”（参见附录A）选择一种即可。有患者因抑郁应用抗抑郁治疗数月不见改善，在帕金森病门诊诊断为帕金森病合并抑郁，给予抗PD药物并抗抑郁治疗，45d后抑郁症状明显改善。伴有焦虑和睡眠障碍者，用地西泮类（如艾司唑仑、阿普唑仑、劳拉西泮）可以缓解，对易激惹状态有效。但地西泮类药物无益于PD的其他症状，甚至有不利影响，如便秘加重等。近10年随着新型药物的不断进步，目前药物已有24h缓释片，可有效减少症状波动，稳定血浓度，早期治疗改善或减轻精神症状。

③精神症状，如幻觉、妄想和谵妄等对生活质量的影响较大，同时牵涉家人和看护人员。控制精神症状的药物大多有锥体外系不良反应，会加重PD症状。而可选用氯氮平、喹硫平等，前者的作用稍强于后者，但是氯氮平会有1％～2％的概率导致粒细胞缺乏症，故须监测血细胞计数。如果药物调整效果不理想或必须以加重PD症状为代价，考虑控制精神症状为主的药物。

④对认知障碍和痴呆的治疗。可应用胆碱酯酶抑制药，如利伐斯的明、多奈哌齐（安理申）、美金刚、石衫碱甲或加兰他敏。

（2）自主神经功能障碍的治疗：最常见的自主神经功能障碍，包括便秘、泌尿障碍和体位性低血压等。消化系统常见的胃排空延迟，有学者统计约占55％，表现为餐后饱胀、恶心、呕吐。小肠运动功能不良，由此产生腹胀感。放射学检查提示小肠扩张。结肠功能不良，主要表现为便秘，其发生率之高（50％～67％）和顽固性给患者带来痛苦。消化系统的各种并发症有其相同的病理生理基础，都是由于胃肠平滑肌过度紧张，运动缓慢，相互协调不良所致。

便秘是PD患者常见、出现较早且顽固的问题，占45％～65％，给患者增添很多痛苦。解决的方法：摄入足够的液体、水果、蔬菜、纤维素和乳果糖（每日10～20g）或其他温和的导泻药物能改善便秘症状，如乳果糖（lactulose）、龙荟丸、大黄片、番泻叶等；也可加用胃肠蠕动力药，如莫沙必利等。应停用抗胆碱能药，增加户外运动。巧克力、含咖啡因的饮料如可乐也有助于PD的预防。但是，含有发泡剂的饮料对餐后饱胀、腹胀的患者不宜。

尿频、尿急和急迫性尿失禁的治疗，可采用外周抗胆碱能药，如奥昔布宁（oxybutynin）、溴丙胺太林（propantheline）、托特罗定（tolterodine）和莨菪碱（hyoscyamine）等；而对逼尿肌无反射者则给予胆碱能制药（但须慎用，因会加重PD的运动症状），若出现尿潴留，应采取间歇性清洁导尿，若由前列腺增生肥大引起，严重者必要时可行手术治疗。

体位性低血压患者应增加盐和水的摄入量；睡眠时抬高头位，不要平躺；可穿弹力裤；不要快速地从卧位或坐位起立；首选α-肾上腺素能激动药米多君（midodrine）治疗，且疗效最佳；也可使用选择性外周多巴胺受体拮抗药多潘立酮。

（3）睡眠障碍的治疗：睡眠障碍主要包括失眠、快速眼动期睡眠行为障碍、白天过度嗜睡（EDS）。失眠最常见的问题是睡眠维持困难（又称睡眠破碎）。频繁觉醒可能使得震颤在浅睡眠期再次出现，或者由于白天服用的多巴胺能药物浓度在夜间已耗尽，患者夜间运动不能而导致翻身困难，或者夜尿增多。如果与夜间的PD症状相关，加用左旋多巴控释药、DR激动药或COMT抑制药则会有效。如果正在服用司来吉兰或金刚烷胺，尤其在傍晚服用者，首先需纠正服药时间，司来吉兰需在早晨、中午服用，金刚烷胺需在下午4时前服用；若无明显改善，则需减量甚至停药，或选用短效的镇静催眠药。对RBD患者可睡前给予氯硝西泮，一般0.5mg就能奏效。EDS可能与PD的严重程度和认知功能减退有关，也可与抗PD药物DR激动药或左旋多巴应用有关。如果患者在每次服药后出现嗜睡，则提示药物过量，将用药减量会有助于改善EDS；也可给予左旋多巴控释剂代替常释剂，可能会有助于避免或减轻服药后嗜睡。

（4）感觉障碍的治疗：最常见的感觉障碍主要包括嗅觉减退、疼痛或麻木、不宁腿综合征。嗅觉减退的确是PD的早期症状之一。近年来研究表明，96.7％的PD患者伴有严重的嗅觉功能障碍，而嗅觉减退往往要比运动症状早出现5～10年。尽管嗅觉障碍在PD患者中早期出现且相当常见，然而在PD的诊断中主要依靠运动症状，目前对PD的嗅觉障碍尚无有效措施。疼痛或麻木在PD尤其在晚期PD患者中比较常见，可以由其疾病引起，也可以是伴随骨关节病变所致，如果抗PD药物治疗“开”期疼痛或麻木减轻或消失，“关”期复现，则提示由PD所致，可以调整治疗以延长“开”期。反之，则由其他疾病或其他原因引起，可以选择相应的治疗措施。对伴有不宁腿综合征的PD患者，首选在入睡前2h内选用DR激动药（如普拉克索0.125～0.25mg）治疗十分有效。给予复方左旋多巴也有效，但连续应用2～4周后，效果减退。