牙周病发病机制的现代观点
Löe等人在印度洋斯里兰卡岛上对茶农进行了一项经典的实验研究，选择没有接受过传统口腔卫生保健且没有接受过牙周治疗的480名茶农，让他们在15年内定期接受牙周检查评估。研究发现，尽管几乎所有的受试者牙面上布满了菌斑牙石，但并不是所有人都患牙周炎。这项研究表明，菌斑微生物虽无处不在，但并不是所有人都会患牙周炎。这一发现使得研究者更加深刻地理解现代牙周病发病机制，也继续影响着后续牙周炎的治疗方法。
（一）牙菌斑生物膜——牙周炎症的始动因子
口腔内的生存环境与其他体内生存环境相似，拥有特征性的微生物群，可支持不同微生物的生长，包含病毒、细菌、真菌、支原体等。生物膜是由高分子细胞外基质包裹的微生物所构成。口腔中的微生物像自然界中绝大多数的微生物一样，都会附着在宿主表面形成生物膜。牙菌斑生物膜是指口腔中不能被水冲去或漱去的细菌性斑块，是由基质包裹的互相黏附或黏附于牙面、牙齿间或修复体表面的软而未矿化的细菌性群体，也是构成较多有序排列生长的建筑式样生态群体，是口腔细菌生存、代谢和致病的基础。牙菌斑生物膜的形成可以分为以下三个阶段。
1.获得性薄膜的形成
获得性薄膜是指覆盖在口腔软硬组织表面的有机物，含有蛋白质、碳水化合物和脂多糖等成分。其包含的分子主要来源于唾液、龈沟液及细菌本身所分泌的有机物。它形成的速度很快，在牙齿萌出或清洁后数分钟内便可形成，可以改变牙齿表面的生物化学性质。获得性薄膜不仅能为细菌提供营养，而且还能为细菌黏附提供特殊的受体，选择性吸附细菌至牙面，促进早期定植细菌的黏附定植，决定细菌附着的顺序等，因而获得性薄膜是牙菌斑生物膜形成的基础。
2.细菌的黏附和共聚
获得性薄膜形成后，由于细菌表面与宿主组织表面之间存在高度选择性，因此最初只有少数细菌可以黏附到获得性薄膜上。细菌可以通过获得性薄膜覆盖的表面与其表面上所带分子电荷间微弱的、远距离的吸附力可逆性地吸附于牙面。这种可逆性吸附为随后建立更强大稳定的吸附创造了可能。早期附着的菌群主要是革兰氏阳性球菌，附着机制比较复杂。例如，某些链球菌、乳杆菌等可将食物中的碳水化合物转化为胞外多糖，形成黏性糖液，构成菌斑基质、黏合细菌；还有些细菌主要是链球菌，如口腔链球菌、轻型链球菌等通过其上的黏附素（adhesin）蛋白样大分子物质与获得性薄膜上的受体结合，形成了更为强大的吸附力。革兰氏阳性菌中，一些表面蛋白家族如富含丝氨酸、菌毛等家族可充当黏附素；革兰氏阴性菌中，细胞外基质蛋白等发挥着黏附素的功能。
早期菌的定殖不仅因其代谢改变了菌群居住的环境，使环境变得更加厌氧，而且为晚期菌的黏附提供了表面。不同种属细菌表面分子间的特异性识别黏附被称为共聚。生物膜的组分变得多样化，这一过程称为微生物演替。核梭杆菌是牙菌斑生物膜形成的一个重要的成分，其可黏附至大部分口腔细菌上，在早晚期常驻菌间发挥着重要的桥梁作用。共聚有助于确保不同菌属定植过程中代谢功能的互补。
3.菌斑生物膜的成熟
当多种细菌定植、黏附至菌斑生物膜上的菌斑团块上时，菌斑生物膜变得成熟复杂。随着菌斑生物膜的成熟，细菌的种类逐渐增多，菌斑大小和厚度也逐渐增加，革兰氏阴性厌氧菌、能动菌和螺旋体数量也增加。大量研究表明，早期菌斑生长较快，成熟时则生长较慢。在刚清洁后的牙面上数分钟内即有新的细菌黏附，8小时后细菌数可达103～104个/毫米2，24小时后细菌数增加100～1000倍。菌斑一般在12小时便可被菌斑显示剂着色（图3-1），9天后可形成比较复杂的生态群体，10～30天成熟达高峰。
图3-1 被菌斑显示剂着色的患牙（黄永玲医师提供）
在激光共聚焦显微镜下观察发现，菌斑生物膜有着类似三维开放式立体结构，是由许多不同种细菌共栖在细菌产生“黏液”基质里的复杂环境。这些基质不仅可作为菌斑生物膜的支架，而且还可以和包括酶等的分子结合，维持菌斑生物膜的稳定，并且可以阻碍带电分子渗入菌斑生物膜。菌斑生物膜不仅是有组织结构的，不同种细菌之间通过“黏液”基质存在着相互作用，而且其内部多样化的环境还可诱导细菌基因的表达。细菌之间的相互作用包括两个方面：①菌斑生物膜内细菌之间存在许多代谢关系，某一菌种的代谢产物可作为另一菌种的营养物质；②菌斑生物膜内细菌之间也发生信号交流，当细菌数量达到一定阈值时，细菌就会产生某种信号分子，当这些信号分子局部累积后，就会产生一系列反应，如某些特定基因的表达等。这种生物间的生理协作的独特性，使得细菌快速增殖且菌斑生物膜在宿主体内具有较高的抵抗力，降低抗菌药物的敏感性，抵抗流水冲刷。
大量研究证据显示，菌斑生物膜是引发牙周病的始动因子，是造成牙周组织破坏的必要因素，证据有以下几个。①流行病学调查显示，牙周炎的分布、患病率及严重程度与该人群中口腔卫生情况和菌斑堆积量呈正相关，口腔卫生情况差、菌斑堆积多者，牙周病的患病率高；反之，牙周病的患病率较低。②实验性龈炎观察及动物实验研究结果显示。③机械除菌和抗菌治疗效果：大量的临床观察表明机械除菌可明显减少牙周袋内细菌的数量，使牙龈炎症消退，促进牙周修复；抗菌药物的治疗也有一定的疗效，可缓解症状。④宿主免疫反应：通常可在牙周患者的血清或龈沟液内检测到牙周致病菌的高滴度特异性抗体，牙周治疗后这种抗体反应下降。当某些患者的这种特异性抗体形成不足或亲和性过低时，则容易形成严重而广泛的牙周炎。
（二）菌斑生物膜的分类
牙菌斑生物膜根据其所在部位，分为龈上菌斑生物膜和龈下菌斑生物膜。龈上菌斑生物膜位于龈缘以上，主要分布在近牙龈的1/3的牙冠处和其他不易清洁的窝沟、邻接面等部位，以革兰氏阳性兼性球菌占优势，主要与龈上牙石形成和龋病形成相关。位于龈缘以下的菌斑生物膜被称为龈下牙菌斑生物膜，主要分布在龈沟和牙周袋内，又分为附着性龈下菌斑生物膜和非附着性龈下菌斑生物膜。附着性龈下菌斑生物膜位于牙根面，由龈上菌斑延伸而成，结构与龈上菌斑相似，但细菌种类增多，主要为革兰氏阳性球菌、丝状菌及杆菌，还可见螺旋体和革兰氏阴性短杆菌等；与龈下牙石的形成、根面龋、根面吸收及牙周炎相关。非附着性龈下菌斑生物膜位于附着性龈下菌斑表面或直接接触龈沟及袋内上皮，结构松散，主要为革兰氏阴性厌氧菌，还包括许多能动菌和螺旋体，是牙周炎快速“进展前沿”，与牙槽骨快速破坏和牙周病的发生发展密切相关。
（三）菌群失调学说
随着对菌斑生物膜本质研究的不断深入，研究者重新评估了菌斑在牙周炎病因作用中的早期认识，意识到非特异性菌斑学说和特异性菌斑学说中的不足。非特异性菌斑学说无法解释以下情况：有些人口腔卫生差却不发生牙周疾病，有些人口腔卫生较好却易发生牙周疾病，有些患者病变只局限于局部，有些患者病变却大面积累及。特异性菌斑学说虽然能较好地解释侵袭性牙周炎，但是对慢性龈炎及慢性牙周炎的解释尚不充分。
1986年，Theilade等人提出看似折中的观点，认为牙周炎是一种机会性感染，即菌群失调学说（dysbacteriosis hypothesis）。该学说认为牙周组织在健康状态下，菌斑构成稳定，与宿主稳定的低水平的免疫炎症反应处于动态平衡状态；当正常的菌群中某些非特异性菌群数量增加，所占比例增大时，便可干扰宿主的免疫防御系统，或者是宿主因素（或环境因素）的改变，使得这种动态平衡被打破，导致牙周组织产生炎症。因此，牙周组织感染能否形成，是由细菌、宿主和环境三个方面决定的，此外还有一些促进因素，如牙石、色素、不良修复体等。(https://www.daowen.com)
（四）牙周微生物的致病机制
1.在牙周病发病中的直接作用
牙周病相关的致病微生物主要为革兰氏阴性的专性厌氧菌和兼性厌氧菌，其在牙周病发病中的直接作用包括以下几个方面。
（1）在牙周组织定植、存活和繁殖：致病菌选择性吸附、定植在宿主适当的部位，并在营养环境中生长繁殖，引起宿主组织遭到破坏。
（2）入侵宿主组织：致病菌附着后，通过其抗原成分和毒性代谢产物引发白细胞趋化、吞噬以及炎症反应，造成宿主表面组织损伤，细菌及其代谢产物可通过上皮细胞或细胞间隙入侵宿主表层下组织。
（3）致病菌具有抑制或逃避宿主防御功能的能力：致病菌的生长和繁殖除了需要营养物质，还必须能抑制或逃避宿主的防御功能，主要逃避宿主的非特异性免疫功能，特别是吞噬细胞、唾液和龈沟液中含有的多种杀菌因子。口腔内的有害细菌常常对这些杀菌因子具有抵抗力，有的具有降解IgA和IgG的蛋白酶，有的还可以抑制白细胞的吞噬功能等。
（4）损害宿主牙周组织：细菌即使本身尚未侵入牙周组织，但其抗原成分、各种酶、毒素及代谢产物可进入，直接损害宿主牙周组织或引起牙周组织的免疫反应及炎症反应，造成组织损伤。
（5）菌斑矿化成牙石，牙石又成为菌斑滞留因素，且牙石表面永远有未钙化或未完全钙化的菌斑。
2.引发宿主免疫反应在牙周病发病中的间接作用
宿主免疫反应的复杂性和牙周微生物的复杂性是一致的，机体在阻止微生物入侵或扩散时产生的免疫反应，会损害宿主的牙周组织。宿主免疫的保护-破坏机制是牙周病发展进程中非常重要的环节。
（五）内毒素松散地附着于牙骨质表面
20世纪70年代，一些研究者的研究表明，内毒素紧密地黏附于牙根面，若不去除则不利于创面愈合；治疗中需行根面平整术清除掉被感染的牙骨质，清除内毒素，才能恢复牙周健康。然而，也有大量研究结果与此相反，因此大家开始质疑使用根面平整术去除内毒素的必要性。Hughes等人的研究表明内毒素与牙根表面的细菌和软垢相关，其位于牙骨质表面，没有完全渗入牙骨质。Moore等人通过一项对重度牙周炎拔除的离体牙研究显示，用水轻轻冲洗1分钟可去除牙骨质内39％的内毒素，刷牙1分钟即可去除牙骨质内60％的内毒素。Cheetham等人的研究结果显示，仅用手动器械刮治15次即可明显减少根面内毒素的量。Nakib等人进行了进一步的体外实验，将离体牙浸泡在内毒素中2～12周后进行观察，结果显示无论是健康的还是患牙周炎的牙齿，内毒素都松散地附着在牙根表面，没有渗入牙骨质内。
简而言之，虽然内毒素存在于牙周炎患牙的牙骨质内，但是大多数只松散地附着在牙根表面，并未浸透至牙骨质内，这主要和龈下菌斑生物膜相关。内毒素可以通过用水冲洗或根面抛光的方法去除，而过度的根面平整去除是没有必要的。
（六）牙周炎是一种炎性疾病
研究者曾认为牙周炎是由菌斑内的细菌毒性代谢产物而引起的牙周组织降解破坏，但现在的研究认为组织降解多少的主要决定因素是宿主炎症反应。这就可以解释为什么有些人口腔卫生很好却易患牙周炎，为什么有些人口腔卫生不好却不易患牙周炎，为什么牙周炎似乎具有家族遗传性，等等。
1976年，Page和Schroeder根据临床和组织学的观察资料，将牙周炎的发展过程分为初期病损（initial lesion）、早期病损（early lesion）、确立期病损（established lesion）、晚期病损（advanced lesion）四个阶段。初期病损即龈炎的初期，尽管在临床上表现为正常健康的牙龈，但有持续少量的龈沟液及少量嗜中性粒细胞从牙龈组织毛细血管迁移进入龈沟内。当菌斑数量增多或其他环境发生改变时，则进入早期病损阶段，此阶段临床上牙龈表现为发红及探诊出血；病理上出现血管扩张、血管通透性增加、龈沟液增加、淋巴细胞和浆细胞浸润、胶原破坏、结合上皮和沟内上皮基底细胞增生出现上皮钉突。当进入确立期病损阶段即龈炎确立时，菌斑进一步堆积，临床上牙龈炎症进一步加重，当炎症不断向深部及根方延伸时，组织深处发生胶原丧失和白细胞浸润，沟内上皮和结合上皮继续增生并向根向移位以保证上皮屏障的完整性，但上皮附着的位置未发生改变。当发展到晚期病损阶段即牙周破坏期时，临床上出现牙周袋，附着丧失，牙槽骨吸收；病理上出现上皮向根方生长并从冠方与牙面剥离，形成牙周袋，牙槽骨吸收，牙龈结缔组织内胶原纤维破坏加重，出现广泛的炎症和免疫病理损害。在牙周炎的发生及发展过程中，细胞因子间复杂的相互作用，降解性酶及其他炎症介质发挥着重要作用。有研究认为，长时间过度的宿主炎症反应失调是造成大多数患者组织损伤的原因。
早期的研究认为，牙周炎在人的一生中是以缓慢、稳定、持续的速度进展，在不同人群中可能存在不同。后来的研究表明这是错误的，Löe等人的研究结果表明，不同人的牙周病的进展速度是不相同的。Haffajee和Socransky的进一步研究表明，同一个体牙周炎的进展速度也不相同，牙周炎的活动期和静止期是交替发生的。研究认为，这些临床表现取决于细菌的侵袭攻击能力与宿主的防御修复能力之间的相互作用，结果可以是细菌征服宿主，也可以是宿主征服细菌，或者是介于二者之间的多种多样的情况，因此牙周炎的活动期和静止期是相互交替发生的。