一、中枢耐受

中枢耐受是指在胚胎期及在T、B细胞的发育过程中，遇自身抗原所形成的耐受。中枢耐受多是对骨髓和胸腺表达的自身共同抗原的耐受，因为外来抗原进入机体后到达淋巴结、脾脏和黏膜相关的淋巴组织，而不会进入胸腺和骨髓。1959年，Burnet提出的克隆清除学说（clonal deletion theory）解释了中枢免疫耐受的机制。其基本观点：在免疫系统发育早期或胚胎期，机体淋巴细胞克隆接触相应抗原（包括自身抗原和外来抗原）时，即被“禁闭”或通过凋亡而被清除，从而使特异性淋巴细胞在早期分化阶段即对该抗原产生耐受，此后表现为对此抗原的无应答性。

T细胞中枢耐受的机制主要有克隆清除（即阴性选择）和分化为调节性T细胞。当自身应答性T细胞在胸腺微环境中发育至表达TCR-CD3阶段时，其TCR通过与微环境中基质细胞表达的自身抗原肽-MHC分子复合物呈高亲和力结合，绝大部分自身应答性T细胞克隆发生阴性选择而被清除。少部分自身应答性CD4+ CD25+ T细胞克隆分化为调节性T细胞，进入外周免疫器官，在外周抑制对自身抗原的应答。(https://www.daowen.com)

B细胞在骨髓发生中枢耐受。B细胞同样可通过阴性选择来清除自身应答性细胞克隆。当表达mIgM的幼稚（或未成熟）B细胞接触了自身抗原后，呈现高亲和力的幼稚B细胞克隆会被清除或形成无应答状态，从而形成对自身抗原的耐受。此外，识别自身抗原的B细胞受体（BCR）的B细胞克隆，也可通过受体编辑（receptor editing），形成新的BCR的B细胞克隆，不再对自身抗原应答。

实验动物机体的胸腺及骨髓中的基质细胞发生功能缺陷，造成T、B细胞阴性选择发生障碍，导致自身应答性T、B细胞则不能被充分地清除，出生后的动物易患自身免疫病。人类重症肌无力的发生即与胸腺中的基质细胞缺陷有关。