二、外周耐受

胸腺和骨髓基质细胞并不表达某些外周器官的组织特异性抗原，针对自身组织特异性抗原的T、B细胞克隆未被消除，输至外周，从而导致了外周自身反应性T、B细胞的产生。其可能的原因：①胸腺及骨髓基质细胞所表达的是体内各组织细胞普遍表达的共同自身抗原，而针对外周器官组织特异性抗原的自身应答性淋巴细胞未能在中枢免疫器官经阴性选择被清除；②自身应答性淋巴细胞的抗原识别受体与胸腺和骨髓上皮细胞表面多肽-MHC分子复合物亲和力过低，从而逃避阴性选择，进入外周血液循环。但是，在正常情况下，机体仍可通过多种机制清除或抑制这些自身应答性淋巴细胞，以维持自身耐受。

（一）克隆无能（clonal anergy）

在外周耐受中，自身应答性T、B细胞常以克隆无能或不活化状态存在。其主要原因是T、B细胞的活化需要两种或两种以上的信号刺激，除T、B细胞膜上的抗原受体同抗原多肽-MHC分子复合物结合作为第一信号外，还需要包括细胞表面黏附分子相互作用的协同刺激信号和细胞因子信号，否则，T、B细胞仍不能被激活，而是处于无应答状态，即克隆无能。

（二）克隆忽视（clonal ignorance）

克隆忽视是指自身应答性T、B细胞与自身抗原同时存在而又不发生应答的现象。其原因可能是：①自身抗原浓度过低，致使APC摄取的抗原量不足，因此，不能提供足够强度的第一活化信号；②T细胞克隆的TCR对组织特异性抗原的亲和力低，不足以激活自身应答性T细胞；③体内存在某些生理性屏障，可将自身应答性淋巴细胞与某些自身抗原组织隔离，从而形成所谓“免疫赦免区”（如胸腺、睾丸、眼和脑），使机体免疫细胞不能与相应自身组织抗原接触。以上原因使这些自身应答性淋巴细胞处于被忽视状态。如果自身抗原浓度增高，或者屏障作用被打破时，就可能活化相应的淋巴细胞，导致自身免疫病。例如，交感性眼炎就是由外伤等原因造成眼内的自身抗原被释放入血，激活相应的淋巴细胞并使其表达大量的黏附分子，效应性淋巴细胞可借助与血管内皮细胞表达的相应黏附分子受体结合，穿过生理屏障，进入伤侧眼球和对侧健康眼球，进而引起免疫损伤。故当一只眼球受严重外伤时，通常只有及时摘除，才能免于祸及另一只健康眼球。

（三）活化诱导的细胞死亡（activation induced cell death，AICD）

活化诱导的细胞死亡是一种由Fas/FasL途径介导的程序性死亡，是维持外周免疫耐受的重要机制。在抗原反复刺激下，特异性T细胞被激活并高表达Fas及FasL，而活化的自身应答性B细胞仅表达Fas。当自身反应性T、B细胞活化后，可通过自身表达的Fas与激活T细胞表面或脱落的FasL结合而启动凋亡信号转导，导致针对自身抗原的活化T、B细胞凋亡，由此建立并维持外周自身耐受，此即AICD。(https://www.daowen.com)

（四）调节性T细胞的作用

20世纪90年代，发现人与小鼠体内的某些T细胞具有负向调节作用，称调节性T细胞。调节性T细胞包括CD4+ CD25+ Treg、Tr1和Th3细胞等不同亚型，调节性T细胞可经细胞-细胞间的直接接触或分泌TGF-β、IL-10和IL-4等抑制性细胞因子，抑制Th1细胞、CTL、B细胞的免疫应答。

在瘤型麻风患者中，其调节性T细胞的抑制活性增高，能抑制Th1细胞应答，从而不能有效地清除细胞内的细菌，导致疾病严重进展。

（五）独特型网络的作用

独特型网络在免疫耐受性的形成和维持上也有重要作用。其耐受形成的机制可能为：①抗独特型抗体与自身反应性T、B细胞表面抗原受体（TCR/BCR）的独特型表位特异性结合，在补体等参与下导致独特型阳性细胞破坏；②针对TCR、BCR独特型表位的某些抗独特型抗体，能封闭相应T、B细胞克隆抗原受体而抑制其活化，使T、B细胞产生耐受；③大量抗独特型抗体可诱导调节性T细胞产生抑制性细胞因子。

综上所述，由于免疫耐受的诱因及其强度不同，被作用的免疫细胞的发育程度以及致耐受条件的不同等，建立耐受所涉及的机制有所差异。目前认为，免疫耐受的诱导和维持并非单一机制的作用，而是多种机制参与的免疫调节过程。