肿瘤抗原的性质
（一）基因突变的产物
1.癌基因或抑癌基因突变 肿瘤细胞中一些基因的表达产物对于肿瘤的恶性转化或维持恶性表型是必需的。通常这些基因是正常的基因通过点突变、染色体缺失或易位，或者病毒基因插入导致原癌基因的活化或抑癌基因的失活引起的。例如：10%的肿瘤患者体内存在癌基因Ras的突变，50%的肿瘤患者体内存在抑癌基因p53的突变。这些突变了的癌基因或抑癌基因的产物可能被MHCⅠ类分子提呈。此外，如果肿瘤细胞发生死亡，被吞噬细胞吞噬后，这些蛋白质也可能被MHCⅡ类分子提呈。因为这些蛋白质来自突变了的基因，正常的细胞中不含有这些蛋白质，因此这些蛋白质有可能刺激宿主的T细胞反应。一些肿瘤患者体内含有的CD4+和CD8+T细胞能够与发生突变的癌基因产物（如Ras和Bcr/Ab1）或者与发生突变的抑癌基因产物（如P53）反应。用突变的Ras或P53免疫小鼠可以诱发小鼠产生针对表达这些蛋白质的肿瘤的CTL并消除这些肿瘤。但是，在许多肿瘤患者中，这些蛋白质似乎并不是肿瘤特异性CTL的靶标。
图5-3 来源于肿瘤患者的CTL克隆用于肿瘤抗原的鉴定
2.其他基因突变 致癌剂在实验动物体内诱发的肿瘤细胞含有的抗原称为肿瘤特异性移植抗原，这些抗原是宿主细胞内蛋白的突变体。化学诱变剂可以诱发啮齿类动物产生肉瘤，而且同一种化学诱变剂诱发的不同的肉瘤表达不同的抗原。这些抗原都是一些发生了突变的自体蛋白，它们被MHC Ⅰ类分子提呈，激活CTL。这些抗原的种类多样，因为化学诱变剂在诱导基因突变时是随机的。和人类的自发性肿瘤相比，化学诱变剂和放射性诱变剂在动物体内诱导的肿瘤中常发现突变的蛋白，这可能是因为化学诱变剂和放射性诱变剂诱变的靶标主要是细胞内的蛋白。但是因为肿瘤内部基因的不稳定性，肿瘤细胞中可能存在广泛的基因突变，即使这些突变对于肿瘤的恶性表型没有作用，但是它们编码的异常蛋白也可以被视为肿瘤抗原。
（二）表达异常的细胞蛋白
肿瘤抗原还包括一些非突变但是表达异常的细胞蛋白。这一类抗原在人类的肿瘤中比较普遍，如黑色素瘤。这类抗原在正常细胞表达得少，而在肿瘤细胞中表达上调，如酪氨酸激酶。自身蛋白也能诱导免疫反应这一现象似乎有悖于人们对免疫耐受的认识，可能的解释是正常情况下，酪氨酸激酶的表达量较少，不能被免疫系统识别，所以未能在体内诱发免疫耐受。一旦酪氨酸激酶大量表达于肿瘤细胞时，就诱发了机体的免疫应答。酪氨酸可以在肿瘤患者体内诱发特异性的T细胞反应的现象使得研发酪氨酸激酶疫苗用于肿瘤的治疗成为可能，相关疫苗的临床试验正在进行之中。
肿瘤睾丸抗原（cancer testis antigen，CTA）在配子和滋养层及肿瘤中表达，在正常组织中不表达。第一例CTA是在黑色素瘤抗原（MAGE）的鉴定中发现的，被称为MAGE，后来在其他多种肿瘤如膀胱癌、乳腺癌、前列腺癌和一些肉瘤中都发现了MAGE的表达。特别有意思的是在睾丸中也发现了MAGE的表达。随后相继有40多种不同的CTA被发现，它们都只表达于肿瘤和睾丸，而在其他正常组织中不表达；而且超过一半的抗原都是在位于X染色体上的基因表达的。肿瘤中编码CTA的基因和正常细胞中的对应的基因是相同的，即这些基因并未发生突变，它们也不参与肿瘤的恶性表型，关于它们的作用目前知之甚少。目前一些以CTA为肿瘤疫苗的研究正在进行之中。
（三）致癌病毒产生的肿瘤抗原
致癌病毒的产物可以成为肿瘤抗原并诱发特异性的T细胞应答以清除肿瘤。DNA病毒可以在人类和实验动物体内诱发多种肿瘤的产生。例如：EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）与B细胞淋巴瘤和鼻咽癌的发生有关，人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）与宫颈癌的发生有关。乳多空病毒（包括多瘤病毒和猴病毒40（SV40））、腺病毒可以在新生儿或免疫缺陷的成年啮齿类动物中诱发恶性肿瘤。大多数DNA病毒诱发的肿瘤中，病毒编码的蛋白抗原可以位于细胞核和细胞质中，也可以位于细胞膜上。这些内源性合成的蛋白质以MHCⅠ复合体的形式提呈在肿瘤细胞表面，因为病毒蛋白对于机体而言是异源性蛋白，所以DNA病毒诱导的肿瘤是目前免疫原性最强的肿瘤。
多项研究表明适应性免疫可以抑制DNA病毒诱导的肿瘤生长。例如，EBV相关的淋巴瘤和HPV相关的皮肤癌和宫颈癌在免疫抑制性的个体（服用免疫抑制剂的患者或者患有适应性免疫缺陷综合征（AIDS）的患者）中更容易产生。和MCA在不同的个体中诱发的肿瘤抗原不相同，因为MCA在诱发基因突变时具有随机性，而DNA-病毒编码的肿瘤抗原在所有的个体中都是相同的，所以免疫系统可以很好地识别并且清除病毒感染的细胞。从这一点上说，相对于其他类型的肿瘤，机体的免疫监视对DNA病毒诱导的肿瘤是最为有效的。(https://www.daowen.com)
抵抗病毒的免疫应答可以保护机体免受病毒诱导的肿瘤这一现象使得研发病毒疫苗用于肿瘤的防治成为可能。HPV疫苗已经在临床上使用，用于降低女性宫颈癌的发病率。HBV疫苗可用于降低肝癌的发病率。HBV虽然并不直接诱发肝癌，但是其引起的慢性炎症及肝硬化有可能导致肝癌的形成。
RNA肿瘤病毒（逆转录病毒）是引起动物肿瘤的重要原因之一。理论上，逆转录（又称反转录）病毒癌基因的产物应该具有和细胞内突变蛋白同样的抗原特性，实验中可以观察到针对逆转录病毒癌基因产物的体液应答和细胞应答。唯一明确的人类逆转录病毒是人类T细胞白血病病毒1（HTLV-1），可导致成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATL，一种CD4+T细胞恶性肿瘤）。虽然在感染该病毒的个体中已经观察到存在针对HTLV-1的特异性免疫应答，但是目前尚不清楚它们是否能降低ATL的发病率。此外，感染该病毒的患者往往处于免疫抑制的状态，这可能是因为该病毒攻击的是CD4+T细胞，会使得体内的免疫功能不健全。
（四）癌胚抗原
癌胚抗原是指在肿瘤细胞和胚胎中高表达但在正常成年人体组织中不表达的蛋白。这些在胚胎发育时表达量较高，但是随着个体的发育，这些蛋白的表达越来越少。癌胚抗原为肿瘤诊断提供了很好的分子标记。随着对抗原检测技术的提高，研究者发现，癌胚抗原不仅仅表达于肿瘤细胞，当机体处于炎症状态时，癌胚抗原在特定组织以及血液循环中也可被检测到，甚至生理条件下，在一些正常组织上也可检测到少量癌胚抗原的表达。目前还没有证据明确癌胚抗原是抗肿瘤免疫的诱导者还是抗肿瘤免疫的靶标。目前，研究得最清楚的癌胚抗原是肝癌细胞产生的甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）和结肠癌细胞表达的癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）。
CEA（CD66）是一个高度糖基化的膜蛋白，属于细胞黏附分子的成员。在胚胎发育的前期，CEA高表达于肠、胰腺和肝脏；在成年个体中，CEA仅在肠黏膜和泌乳的乳房中有低剂量的表达。但是CEA在许多肿瘤中表达量升高，如结肠癌、胰腺癌、胃癌和乳腺癌等；在这些肿瘤患者的血清中均可检测到高水平的CEA。所以CEA可以用于检测肿瘤的存在或肿瘤是否复发。但是在慢性肠炎、肝炎或者其他情况下，机体血清中CEA的浓度也会升高，这限制了CEA在临床上作为肿瘤诊断标志的应用。
AFP是一种存在于血液中的糖蛋白，其在胚胎发育的前期由卵黄囊和肝脏合成和分泌。胎儿血清中AFP的浓度高达2～3 mg/mL，但是在成年个体中，AFP被白蛋白取代，血清中只有少量的AFP存在。但是在肝细胞癌和生殖细胞肿瘤中，AFP的表达会升高；在胃癌和胰腺癌中，有时也可见AFP的表达升高。血清中AFP的升高可以用于诊断肝癌或生殖细胞癌及判断是否出现术后复发。但是在一些非肿瘤患者体内也有AFP升高的现象，如肝硬化患者的血清中AFP也是升高的，所以这也使得AFP在临床上的应用受限。
（五）糖脂或者糖蛋白
大部分人类肿瘤和研究中诱导的肿瘤表面的糖蛋白或糖脂的表达量升高，如神经节苷脂、血型抗原和黏蛋白。这些分子表达的改变可能与包括组织浸润和转移在内的一些肿瘤的恶性表型密切相关。虽然这些糖蛋白和糖脂并不是特异性表达于肿瘤细胞的，但是它们在肿瘤中的表达水平高于正常细胞，属于肿瘤相关抗原，在肿瘤诊断或治疗中具有潜在价值。神经节苷脂，包括GM2、GD2、GD3，是一种糖脂，其在神经母细胞瘤、黑色素瘤和许多肉瘤中高表达。由于这些分子在肿瘤中选择性地表达，它们是肿瘤靶向性治疗（如抗体治疗）中诱人的靶点。用抗神经节苷脂抗体和疫苗治疗或预防黑色素瘤的临床试验正在进行之中。黏蛋白是高分子量糖蛋白，含有大量O-连接的糖基侧链。肿瘤中合成这些侧链的酶常常表达异常，所以导致这些侧链出现异常或多肽核心出现异常而形成肿瘤特异抗原。在肿瘤的诊断和治疗中备受关注的黏蛋白，包括在卵巢癌中表达的CA125和CA199，以及在乳腺癌中表达的MUC-1。和大部分黏蛋白不同，MUC-1是一种跨膜蛋白，正常情况下，MUC-1仅在乳腺导管上皮的表面，这个位置是免疫系统相对不活跃的地方。但是在乳腺导管癌中，MUC-1的表达失去了这种分布的特异性，并且MUC-1可以同时诱发机体的细胞免疫和体液免疫，在肿瘤的治疗中具有良好的前景，目前许多实验室正致力于基于MUC-1的肿瘤疫苗的研发。
（六）组织特异性分化抗原
组织特异性分化抗原是指细胞在分化成熟不同阶段出现的抗原，不同来源、不同分化阶段的细胞可表达不同的分化抗原，这些抗原仅在某些特定的组织细胞中表达。肿瘤细胞上分布的组织特异性分化抗原不仅可以作为肿瘤免疫治疗的靶点，而且对于鉴定肿瘤的来源非常重要。例如，黑色素瘤中就含有黑色素细胞的组织分化抗原（如酪氨酸激酶），而淋巴瘤之所以被认为是B细胞来源的肿瘤是因为在淋巴瘤中发现了CD10和CD20（B细胞的组织分化抗原）。世界上第一个被批准用于临床治疗非霍奇金淋巴瘤的单克隆抗体就是抗CD20的基因工程抗体（商品名为Rituxan）。另外，前列腺的组织特异性抗原——前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，PSA）在前列腺癌的早期诊断、治疗反应的监测及预后的判断等方面发挥着重要作用。