针对肿瘤的适应性免疫应答

肿瘤可以诱发机体的细胞免疫应答，也可以诱发机体的体液免疫应答。T细胞是抗肿瘤免疫的主力军，所以肿瘤免疫治疗策略的焦点也是增强机体T细胞对肿瘤的杀伤作用。

（一）T细胞

CD8+T细胞在针对肿瘤的细胞免疫中发挥着重要作用。在致癌剂诱导和DNA病毒诱导的荷瘤动物体内可以很清楚地观察到CTL的抗肿瘤作用。CTL能够通过识别肿瘤抗原和MHCⅠ类分子的复合物而发挥免疫监视的作用。但是CTL是否对非病毒引起的肿瘤也具有免疫监视的作用还存有争议，因为这类肿瘤在T细胞缺陷的人群中的发病率并没有明显的升高。但是，从荷瘤动物及肿瘤患者体内的确可以分离获得CTL，并且有研究表明有CTL存在的肿瘤患者的预后比没有CTL存在的肿瘤患者的预后更好。从肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）可以分离到杀伤肿瘤的CTL。

CD8+T细胞对肿瘤的特异性应答可能需要DC对肿瘤抗原的交叉提呈。许多肿瘤抗原并不是来自APC，所以这些肿瘤细胞并不表达活化T细胞的共刺激分子或者活化辅助性T细胞的MHC Ⅱ类分子。辅助性T细胞可以促进CD8+T细胞的分化。肿瘤细胞或者肿瘤抗原可能先被宿主的APC吞噬，特别是被DC吞噬，肿瘤抗原在DC中被加工，然后以MHCⅠ类分子（抗原肽复合物）的形式被DC交叉提呈给CD8+T细胞。APC含有共刺激分子，使得CD8+T细胞分化成为CTL。同时DC还可以将肿瘤抗原肽以MHCⅠ类分子（抗原肽复合物）的形式提呈给CD4+T细胞，从而活化辅助性T细胞（图5-4）。活化的效应性CTL无需共刺激，可以识别和杀伤肿瘤细胞。根据这一理论，分离肿瘤患者的DC，将其和肿瘤患者的肿瘤细胞或肿瘤抗原共孵育后可以作为疫苗用于提高T细胞的抗肿瘤反应。

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图5-4　T细胞对肿瘤的免疫应答

CD4+T细胞在抗肿瘤免疫中的作用主要表现在辅助CD8+T细胞的活化。其可以分泌IFN-γ和TNF等细胞因子，上调肿瘤细胞表面MHC Ⅰ类分子的表达，从而提高CTL识别肿瘤细胞的敏感性。研究中发现IFN-γ、IFN-γ受体或者IFN-γ信号通路相关成分的基因敲除小鼠肿瘤的发病率升高，提示IFN-γ在肿瘤免疫中的重要性。另外，CD4+T细胞分泌的细胞因子在巨噬细胞和NK细胞的活化中也发挥着重要作用。

（二）体液免疫

肿瘤可以诱导机体的体液免疫应答。例如，EBV-相关淋巴瘤患者体内可以检测到抗EBV抗原的抗体。抗体发挥抗肿瘤作用的主要机制如下：①ADCC，如IgG类抗体能使多种效应细胞如巨噬细胞、NK细胞、中性粒细胞等发挥ADCC效应，使肿瘤细胞溶解；②激活补体系统溶解肿瘤细胞，如IgM和某些IgG亚类（IgG1、IgG3）与肿瘤细胞结合后，可在补体参与下，溶解肿瘤细胞；③调理作用，如IgG类的抗体结合于肿瘤细胞后，吞噬细胞可通过其表面Fc受体与IgG抗体结合从而增强其吞噬肿瘤细胞的作用；④抗体使肿瘤细胞的黏附特性改变或丧失，抗体与肿瘤细胞膜抗原结合后，可修饰其表面结构，使肿瘤细胞黏附特性发生改变甚至丧失，从而有助于控制肿瘤细胞的生长和转移。

但是值得注意的是，虽然体外实验表明抗体可以杀死肿瘤细胞，但是体内关于体液免疫可以有效地作用于肿瘤细胞的证据非常有限。