肿瘤细胞免疫逃逸的外在机制

除了肿瘤细胞本身具有逃逸免疫监视的能力之外，在肿瘤微环境中还存在许多发挥免疫抑制作用的细胞亚群。

（一）肿瘤相关巨噬细胞

肿瘤相关巨噬细胞（tumor associated macrophage，TAM）是一群异质性的细胞，它们的组成与氧气的浓度（缺氧或正常）及肿瘤的进程（小或大）有关。在肿瘤发展早期，M1型巨噬细胞可以浸润到肿瘤组织中，被激活后释放一些促炎性细胞因子和趋化因子，如CXCL19和CXCL10等，用来募集和促进Th1、Th17和NK细胞的分化。与之相反的是，在肿瘤发展的晚期或在肿瘤缺氧的微环境中，TAM极化为M2型的巨噬细胞，释放促进Th2细胞分化和募集的因子。Th2细胞和肿瘤细胞分泌的细胞因子IL-4、1L-10和转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β），以及维生素D3、M-CSF和前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2），则能够诱导巨噬细胞活化形成M2型巨噬细胞，此过程被称为巨噬细胞的替代激活途径。M2型TAM可通过分泌细胞因子如IL-6、CXCL-8和IL-10，直接促进肿瘤细胞的生长；也可以通过阻断iNOS途径，减少NO的合成，促进多胺类物质的产生，进而促进肿瘤细胞的增殖。此外，M2型TAM分泌的IL-10、TGF-β能够抑制CTL和NK细胞的激活，降低二者对肿瘤细胞的杀伤作用，间接促进肿瘤细胞的增殖。也有报道表明，M2型TAM与肿瘤新生血管形成，肿瘤细胞的浸润和转移，以及肿瘤时的免疫抑制状态有一定关系。总之，TAM可以是M1型的炎症细胞，通过分泌IL-6、TNF、IL-12和L-23来抑制肿瘤生长，也可以是M2型的细胞，通过产生TGF-β和IL-10抑制免疫细胞而促进肿瘤生长。

（二）调节性T细胞

调节性T细胞（regulatory T cells，Treg）是一群可以抑制CD4+T细胞和CD8+T细胞的T细胞，其分子标记是CD4+CD25+FoxP3+。在肿瘤微环境中，Treg发挥的是下调效应性T细胞的活性而促进肿瘤生长的作用。动物实验和临床研究均发现Treg的数目与肿瘤的体积成正比。动物实验提示去除Treg可以增强机体的抗肿瘤反应并减少肿瘤的生长。(https://www.daowen.com)

（三）髓样来源的抑制性细胞

髓样来源的抑制性细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）是一群不成熟的处于早期分化阶段的细胞，包括未成熟的巨噬细胞、粒细胞、树突状细胞及骨髓前体细胞。小鼠体内MDSCs的分子标记通常被认为Gr1+CD11b+。关于人体内MDSCs的分子标志目前还存有争议，通常认为是CD14-CD11b+细胞；或者是表达髓系共同标志CD33，但不表达MHC Ⅱ类分子HLA-DR及成熟的髓系或淋巴系标记的细胞。前列腺素E2、IL-6、VEGF和补体成分C5a等都可以诱导MDSCs的生成。该群细胞可以通过NO、ROS和TGF-β等分子抑制CD4+T细胞和CD8+T细胞的功能，并能通过促进肿瘤血管生成等多种途径抑制机体的抗肿瘤免疫，使肿瘤细胞逃避机体的免疫监视和攻击，促进肿瘤发展。

（四）Th17细胞

Th17细胞参与了多种自身免疫病和慢性炎症综合征。它能够促进炎症的发生和肿瘤微环境中的血管生成并减少CD8+T细胞的浸润。Th17细胞还可以抑制CD4+T细胞的分化和功能，从而推动肿瘤的生长。但是也有研究发现在Th17A缺陷小鼠体内过继性输入肿瘤特异性Th17细胞可提高CD8+T细胞的活性。