一、主动免疫

（一）免疫检查点抑制剂

免疫检查点抑制剂是一类通过抑制T细胞或肿瘤特异性细胞上的分子而增强T细胞功能的免疫调节物，主要包括：抗程序性细胞死亡1/程序性细胞死亡1配体（PD-1/PD-L1）的抗体，如派姆单抗（Pembrolizumab）、纳武单抗（Nivolumab）、阿特朱单抗（Atezolizumab）和度伐单抗（Durvalumab）；抗细胞毒性T细胞相关抗原4（CTLA-4）的抗体，如易普利姆玛（Ipilimumab）、曲美母单抗（Tremelimumab）。

1.PD-1/PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂

（1）PD-1/PD-L1抑制剂：PD-1主要表达于活化T细胞表面，与其配体（PD-L1/PD-L2）结合后，可减弱信号的传导，也可耗竭CD8+T细胞及促进调节性T细胞的增殖，从而抑制机体抗肿瘤免疫应答。Pembrolizumab和Nivolumab可阻断PD-1受体，从而阻断或逆转PD-1/PD-L1通路的免疫抑制作用。Atezolizumab可阻断PD-L1对其受体PD-1和B7.1的结合，阻断T细胞的负向调控信号。Durvalumab是抗PD-L1单抗，可逆转PD-1介导的抑制性信号，增加效应T细胞的功能，恢复肿瘤细胞杀伤作用。

2014年9月4日，依据KEYNOTE-001研究结果，Pembrolizumab成为第一个被批准用于二线治疗晚期或不能切除的黑色素瘤患者的PD-1抑制剂，其长期随访结果提示接受Pembrolizumab治疗的患者的3年总生存率为40%，中位总生存期为25.9个月。此外，Pembrolizumab被美国食品药品监督管理局（FDA）认定为是治疗晚期黑色素瘤的突破性疗法。随之，Pembrolizumab先后于2015年、2016年被批准用于非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的二线、一线治疗，颠覆了几十年来对进展期NSCLC患者治疗模式和疗效的认识。Pembrolizumab先后获FDA批准用于治疗头颈鳞癌、霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、微卫星不稳定性（MSI-H）或错配基因修复缺陷（dMMR）变异的实体瘤和胃癌/胃食管结合部腺癌等。传统化疗药物主要可以通过三个途径激活抗肿瘤免疫：激活免疫原性细胞死亡（蒽环类、5-FU、奥沙利铂）、干扰肿瘤免疫逃逸机制（5-FU、环磷酰胺、奥沙利铂）、直接刺激肿瘤免疫（吉西他滨、紫杉醇、培美曲塞）。因此化疗联合免疫治疗一直是临床研究的热点。基于KEYNOTE-021 G（KEYNOTE-189）队列研究结果，Pembrolizumab联合卡铂/培美曲塞成为晚期非鳞状NSCLC患者的有效（联合组和化疗组的客观缓解率ORR分别为47.6%和18.9%，P＜0.001）且可耐受的一线治疗选择。与KEYNOTE-189研究结果相似，KEYNOTE-407研究结果显示，Pembrolizumab联合化疗（紫杉醇/卡铂或白蛋白紫杉醇）用于晚期鳞癌一线治疗，可以提高接近1倍的ORR（联合组和化疗组的ORR分别为58.4%和35.0%，P=0.0004）。

2014年12月22日，基于CheckMate 037研究结果，Nivolumab被FDA批准用于晚期黑色素瘤二线治疗。对于晚期BRAF阴性的黑色素瘤患者，Nivolumab联合Ipilimumab治疗取得了显著的疗效，于2015年10月1日批准用于BRAF阴性、不可切除或转移性黑色素瘤的一线治疗。与传统的化疗药物相比，Nivolumab在晚期NSCLC治疗中具有明显的优越性，先后获FDA批准用于转移性鳞状NSCLC、转移性非鳞状NSCLC的治疗。2017年9月22日，FDA批准Nivolumab用于治疗既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌患者。因此，Nivolumab成为最早被FDA批准用于治疗肝癌的免疫肿瘤抑制剂。此外，Nivolumab获批用于治疗肾癌、非霍奇金淋巴瘤、头颈鳞癌、尿路上皮癌及结直肠癌等。

2016年5月18日，Atezolizumab获得FDA批准用于治疗尿路上皮癌（UC），成为获批治疗这类癌症的首个PD-1/PD-L1免疫疗法。2017年4月，PD-L1抗体Atezolizumab（Tecentriq）扩大适应证范围，获批用于治疗无法进行常规顺铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌。2016年10月18日，基于POPLAR和OAK试验的结果，Atezolizumab被批准用于二线及以上晚期NSCLC的治疗，且未要求根据PD-L1表达情况选择患者。值得关注的是，首个证明用肿瘤免疫治疗联合疗法一线治疗晚期非鳞状NSCLC患者可以改善PFS的Ⅲ期临床研究IMpower150的结果显示，接受Atezolizumab联合CPB（卡铂+紫杉醇+贝伐珠单抗）方案治疗的患者与仅接受CPB方案治疗的患者相比，疾病恶化或死亡风险降低38%，12个月疾病无进展生存率是CPB组的两倍多（37% vs.18%，客观缓解率也高于CPB组（64% vs.48%），且安全性与单个药物的安全性一致。2016年2月，FDA授予Durvalumab治疗PD-L1阳性、不能手术或转移性尿路上皮癌突破性疗法资格。2017年5月，Durvalumab获FDA加速批准用于转移性膀胱癌的治疗。2017年，欧洲肿瘤内科学会上公布的PACIFIC研究结果中显示，在接受含铂方案同步放化疗后的局部、晚期、不可手术的NSCLC患者中，单药Durvalumab巩固治疗能够显著提高患者无进展生存期（16.8月vs.5.6月，P＜0.0001），且具有较高的客观缓解率（28.4% vs.16%，P＜0.001）。2017年7月，FDA授予Durvalumab用于治疗接受了标准含铂方案的同步放化疗后，未发生疾病进展的无法手术切除的局部晚期NSCLC患者的突破性疗法称号。此外有研究结果显示，Durvalumab联合白蛋白结合型紫杉醇二线治疗NSCLC可显著延长患者生存期和提高客观缓解率，为免疫联合化疗提供新的有潜力的治疗方案。(https://www.daowen.com)

（2）CTLA-4抑制剂：CTLA-4是免疫反应的负调节器，其位于T细胞表面，可与其配体（CD80/CD86）结合，传递抑制性信号，下调T细胞活化水平。Ipilimumab是第一个获FDA批准的免疫检查点抑制剂，通过阻断CTLA-4与其配体的结合，可解除抑制信号，提升T细胞活化水平，提高机体的抗肿瘤免疫应答水平。

2011年3月，Ipilimumab经FDA批准用于不可切除或者转移性黑色素瘤的治疗，目前该药已获全球40多个国家批准。Ipilimumab用于治疗肺癌、肾癌、前列腺癌、头颈部肿瘤、胃癌已处于Ⅲ期临床研究阶段。

2.生物标志物　目前尚缺乏完美的生物标志物指导免疫治疗。PD-L1蛋白表达、肿瘤突变负荷（TMB）、MSI/MMR或可能存在其他生物标志物能更好地预测免疫治疗的效果。PDL1蛋白表达水平检测也存在一些亟待解决的问题，包括PD-L1蛋白表达的时空异质性、PDL1蛋白表达的诱导性和动态性、检测PD-L1蛋白抗体的差异性及结果判读的不确定性等。由于肿瘤的异质性、不同的计算方法和获取样本的不同时间，TMB通过肿瘤组织样本或血液样本检测的一致性仍需提高。

3.毒副反应　以免疫检测点抑制剂（ICIs）为代表的肿瘤免疫治疗取得显著效果，改变了肿瘤治疗的格局，安全性整体良好，但也产生了新的需要关注的问题，即免疫相关的毒性（irAEs）。在Ⅲ期临床试验中，PD-1/PD-L1抑制剂irAEs发生率小于30%，不到20%的患者出现严重irAEs。Meta分析的数据显示，单药Ipilimumab导致的总体irAEs发生率小于75%，3级以上的严重irAEs发生率则高达43%。irAEs是免疫系统产生的非特异性反应，主要涉及人体11个器官的生理系统。根据临床出现的频率，irAEs主要分两大类：常见毒性和罕见毒性。常见毒性见于皮肤、肌肉骨骼及胃肠、内分泌、呼吸等系统；罕见毒性见于心血管、血液、肾脏、神经和眼。然而，不同的ICIs的irAEs的发病机制不尽相同，且患者的临床症状和体征具有差异性，均影响irAEs发生的严重程度、持续时间和临床管理。因此，需要早期根据受累器官和毒性程度，识别和应用免疫抑制和（或）免疫调节剂进行及时干预和有效管理irAEs。

（二）细胞因子

IL-2是主要由活化的CD4+T细胞和CD8+T细胞产生的具有广泛生物活性的细胞因子。IL-2优化抗原提呈至T细胞的过程，体外可诱导PBMC（外周血单个核细胞）或肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）成为淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK细胞），参与调控免疫应答。目前，IL-2可用于治疗肾细胞癌、NSCLC和黑色素瘤。粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocytemacrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）是一种主要由巨噬细胞和活化T细胞产生的细胞因子，其可通过促进树突状细胞分化、成熟和活化，进而促进Th、Tc、NK细胞识别肿瘤相关抗原（TAAs），引起系统性抗肿瘤反应。有研究显示，吉西他滨/多西他赛化疗联合rh GMCSF治疗NSCLC安全有效。2015年，Golden E B等首次应用放疗联合GM-CSF治疗NSCLC，在治疗中约22%（4/18）的NSCLC患者出现远位效应，表明局部放疗联合GM-CSF治疗可诱发全身抗肿瘤免疫反应。α、β干扰素主要通过抑制肿瘤细胞增殖和分化（阻止细胞由G0→G1），促进部分恶性细胞表型的逆转而发挥抗肿瘤作用。γ干扰素可通过促进MHC类分子的表达，增强肿瘤靶细胞杀伤CTL的敏感性，也可通过诱导凋亡来发挥抗肿瘤作用。目前在临床上，干扰素可用于治疗多种肿瘤，如血液系统的肿瘤、淋巴瘤、肝癌、喉癌、卵巢瘤、直肠癌等，且都有明显作用，以对血液系统恶性肿瘤的疗效最为显著。