肠道正常菌群、肠道免疫与疾病
正常情况下肠道菌群与肠道免疫和平共处，互惠互利，通过精密的调控机制，二者处于动态平衡状态，一旦这种机制被破坏，将会导致一系列疾病。
（一）肠道菌群失调
正常菌群受到来自机体内外的理化、生物因素的刺激时，就会导致肠道菌群失衡，进而引发疾病。导致肠道菌群失调的原因很多，主要有饮食改变、疾病及抗生素的使用等。胃肠道正常免疫功能来自黏膜固有层的浆细胞，浆细胞能产生大量的免疫球蛋白，即分泌型IgA，此为胃肠道防止细菌侵入的主要物质。一旦胃肠道黏膜合成单体或双体IgA，或合成分泌片功能发生障碍，致使胃肠道分泌液中缺乏分型IgA，则可引起小肠内需氧菌与厌氧菌过度繁殖，从而造成菌群失调。Toll样受体（TLR）是天然免疫中的重要模式识别受体，参与抗感染的炎症过程。当肠道正常菌群受到抗生素的影响后，TLR基因表达水平下降，其下游的适应性免疫功能降低，影响外周免疫器官的正常功能，从而导致机体免疫功能下降。
临床上以严重腹泻或慢性腹泻为主要临床表现，在应用抗生素治疗过程中，如突然发生腹泻，或原有腹泻加重，即有可能发生本症。少数伴恶心、呕吐，严重者可有水、电解质紊乱，重症可发生休克。常见病原菌包括白色念珠菌、葡萄球菌、产气荚膜梭菌、绿脓杆菌、变形杆菌、肺炎杆菌等。
（二）炎症性肠病
若肠道免疫系统失去对正常菌群某些抗原的耐受，在肠道局部可产生炎症反应，诱发炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）。IBD主要包括溃疡性结肠炎（UC）、克罗恩病，为累及回肠、直肠、结肠的一种特发性肠道炎症性疾病。有许多研究表明，细菌是IBD的促发因素，活动期UC患者的双歧杆菌、乳酸杆菌数量较正常对照组少；肠杆菌数量较正常组有显著增加，肠球菌及小梭菌也有增加的趋势。利用肠道正常菌群如乳酸杆菌、双歧杆菌、非致病性大肠杆菌，治疗炎症性肠炎、婴幼儿湿疹、食物过敏取得了类似于糖皮质激素样的效果，而且无副作用，疗效更持久。
动物实验中，敲除免疫基因或转基因的或诱导化学性炎症的模型小鼠，通常依赖肠道细菌引发组织学改变及与IBD类似的炎症反应，提示微生物可能是IBD的一个触发因素，在IBD的发生发展过程中起了重要的作用。此外，在细菌密度较高的肠段（结肠和回肠末端），也最常发生IBD。研究者从UC患者肠菌中分离并培养出变形梭状杆菌，其培养上清液具有细胞毒性，用含有变形梭状杆菌的上清液给小鼠灌肠，小鼠肠道发生类似人类UC样改变。
黏附侵袭性大肠杆菌（AIEC）受到越来越多的关注，其可能与IBD的发生密切相关。AIEC具有侵袭性和黏附性，在易感宿主体内可改变肠道菌群组成，促发先天免疫或促进促炎性细胞因子的表达，从而引起慢性炎症。克罗恩病（CD）患者回肠末端黏膜AIEC浓度较高，且多见于术后早期复发灶；CD肉芽肿细菌DNA中AIEC阳性率高达80%。在肠道菌群生物多样性方面，综合各类报道，IBD患者粪菌中厚壁菌门减少，变形菌门增加，而拟杆菌门在不同的报道中有增加也有减少。
（三）肠易激综合征
肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）是常见的一种胃肠道功能紊乱的消化系统疾病，以腹痛、腹胀、排便习惯和（或）大便性状改变为临床表现，持续或间歇发作，但是无胃肠道结构和生化异常的肠道功能紊乱性疾病。病因也不明确，可能与内脏感觉过敏、胃肠道动力异常、肠道菌群失调、小肠细菌过度生长、肠道感染、食物不耐受、免疫异常、社会心理因素以及脑-肠轴异常等有关。肠道菌群可能在其发病中发挥着重要的作用。IBS患者肠道微生态的组成与健康人群相比存在明显差异，主要表现为双歧杆菌和乳酸杆菌数量减少而肠杆菌科、大肠杆菌群、类杆菌等数量的增多。在IBS患者中，肠道菌群的失调造成肠黏膜通透性增加，大量致病菌及其抗原没有了完整的肠道屏障的限制，极易通过肠黏膜而进入血液中，从而引起机体的过度免疫，引起多种免疫细胞及炎症因子的增多、活化。大量的研究表明，IBS患者肠道黏膜免疫稳态失衡，大量的炎症因子表达增加，免疫细胞活化，这与肠道菌群失衡导致的肠道黏膜通透性增加及免疫稳态改变有着密切的关系。
IBS患者的常见症状是腹痛、腹胀或腹部不适，体征通常无阳性发现，或仅有腹部轻压痛。
（四）结直肠癌
腹内感染或者过度使用抗生素会增加结直肠癌的发病概率。与健康对照组相比，结直肠癌患者的粪便梭杆菌、肠球菌科、弯曲杆菌、柯林斯菌属和消化链球菌明显增多，而梭状芽孢杆菌Ⅳ组的成员如柔嫩梭菌属和罗氏菌属则明显减少。在肠黏膜中，结直肠癌患者的卟啉单胞菌属、梭杆菌和消化链球菌增加，而柔嫩梭菌属和双歧杆菌被耗尽。与结直肠癌相关的菌群则富集了促炎机会致病菌，如梭杆菌、肠球菌科和弯曲杆菌属等。另一类针对癌组织与癌旁组织黏膜的对比研究发现，与非癌性组织相比，癌组织黏膜在细菌多样性上表现出总体下降，而且表现出柔嫩梭菌属减少，梭杆菌、芽孢杆菌和考拉杆菌属增加。这类增加的促炎微生物可以调节肿瘤微环境，影响结直肠癌的发展进程。研究表明，肠道菌群可以通过诱发慢性炎症反应、肠管表观遗传学改变和肠管代谢紊乱等途径促进结直肠癌的发生和发展。慢性炎症反应促进了细胞损伤，使发炎的肠管黏膜向低度不典型增生和重度不典型增生逐步转换，最终导致结直肠癌的发生。(https://www.daowen.com)
（五）肥胖
肥胖已成为严重威胁人类健康的全球性疾病。近几年来，肠道菌群与肥胖的关系备受关注。肥胖小鼠比同窝生的瘦型小鼠拟杆菌门少，硬壁菌门多。Fei等报道，从肥胖病患者体内分离出了产内毒素的阴沟肠杆菌B29，将其接种到无菌小鼠体内，一周后小鼠出现了严重的肥胖和胰岛素抵抗等症状，该菌被认为具有激活合成脂肪相关基因的功能。肠道菌群也可以通过代谢某些难以消化的食物成分，提高机体摄取能量的能力从而引起肥胖。诸多实验结果均表明，肠道菌群在促进宿主脂肪合成、积累方面可能起着非常重要的作用。De Vadder等报道肠道菌群可以分解不被人类直接消化吸收的发酵纤维；另外，短链脂肪酸（SCFA）是人结肠细菌发酵的主要产物，肠道菌群通过产生SCFA，为机体提供能量，也可促进脂肪的合成及存储；同时，SCFA也是一种重要的信号分子，通过免疫和神经内分泌机制调节宿主食物（能量）摄入和代谢。比利时学者Cani通过研究提出了基于肠道菌群诱导作用的“代谢性内毒素血症”假说，用以解释肥胖症患者体内长期低水平全身性炎症反应状态：饮食诱导肠道菌群改变，机会致病菌数量增加，肠屏障保护菌数量下降，导致肠道通透性增强，入血内毒素量增加，进而产生肥胖等代谢失调。
肥胖的产生与饮食有着重要的联系，而饮食的种类又会直接影响到肠道内微生物组成，因此研究肠道内的微生物可以间接地发现某种细菌与肥胖的关系，同时警醒人们健康饮食的重要性。无菌小鼠模型促进了肠道菌群和疾病关系的研究，成为目前医学领域重要的工具之一。
（六）自身免疫病
炎症性肠炎及自身免疫病的动物模型不能在无菌动物中建立。研究人员建立了自身免疫性强烈衰退的无菌K/BXN小鼠模型，引入一种分节丝状细菌，使无菌小鼠肠黏膜内Th17细胞亚群缺乏，产生自身抗体，迅速引发自体免疫性关节炎。Gomez等报道，异常增多的肠道特定菌群能促进类风湿性关节炎等自身免疫病的发生，加快易感人群疾病进程的发展。Kawamoto等以免疫抑制性受体PD-1缺失的实验小鼠为对象，研究了其肠道内IgA和肠道菌群的构成，结果显示实验小鼠体内产生IgA的B细胞数量和正常小鼠基本相同，肠道内分泌的IgA数量也与正常实验小鼠的相同，但是PD-1受体缺失的实验小鼠体内产生的IgA与肠道结合能力就有所减弱，受此影响，肠道菌群的构成发生变化，益生菌双歧杆菌的含量降低到几乎检测不到的程度，而通常较少数量的致病肠杆菌属却增加到原来的400倍左右。肠道内微生态环境紊乱可导致全身免疫系统过度活跃，进而有可能出现自身免疫病。据此可以看出，疾病的发生改变着肠道菌群的组成，特别是一些益生菌的减少和致病菌的增加。肠道菌群紊乱，也可能在原发性胆汁性胆管炎发病中起重要作用。肝脏通过分泌胆汁酸等调节肠道菌群；肠道菌群调控胆汁酸合成与代谢。原发性胆汁性胆管炎及原发性硬化性胆汁性肝硬化有明显的胆汁代谢问题。Brugman等通过对1型糖尿病易感大鼠的研究表明，自发性糖尿病倾向大鼠中患病大鼠肠道拟杆菌属数量明显高于未患病大鼠，抗生素预处理能够降低易感小鼠1型糖尿病的发病率。该结论提示肠道菌群参与了1型糖尿病的发生发展，合理使用抗生素可以影响肠道菌群的数量及分布，并干预了相关免疫性疾病的发生。
机体与细菌可能存在交叉抗原，通过分子模拟，也可能通过炎症或组织病理损伤，表位扩散的机制参与某些自身免疫病的发病机制。在某些自身免疫病，旁观者效应也与发病有关。
（七）神经系统疾病
肠道菌群对中枢神经系统的影响涉及多样化的途径，可以通过脑-肠轴的三条途径（免疫、神经内分泌和迷走神经）形成肠道菌群-肠-脑轴。肠道菌群可能通过其中一条或多条途径影响大脑功能，比如肠内分泌细胞上有TLR分布，因此肠道菌群在调控肠内免疫活动的同时也可以影响内分泌细胞的分泌活动，肠道迷走神经激活的同时也可以通过烟碱乙酰胆碱受体促进抗炎症反应。对多发性硬化（multiple sclerosis，MS）的研究表明：与正常大鼠相比，无菌大鼠MS模型的症状较轻，肠道菌群移植可以加重无菌大鼠的MS症状；MS患者血清中肠道抗原、抗体的含量要高于健康对照旧，接受来自健康人的粪便菌群移植能够显著改善MS患者的神经症状。吉兰-巴雷综合征（Guillain-Barre syndrome，GBS）是一种较为常见的脊神经和周围神经的脱髓鞘疾病，研究表明不同的弯曲菌属联合宿主因素在GBS发病过程中的免疫反应中发挥着重要作用，同时也与GBS严重程度密切相关。阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种老年慢性进展性中枢神经系统退行性疾病，以认知障碍和记忆能力损害为主要临床表现，常有各种神经精神症状和行为障碍。通过研究健康和患病的小鼠，研究人员发现，患有阿尔茨海默病的小鼠的肠道细菌组成明显不同于健康的小鼠。研究人员还进一步在无菌的阿尔茨海默病模型小鼠中研究了肠道细菌和阿尔茨海默病之间的关系。阿尔茨海默病的病理学表现主要包括神经细胞外β-淀粉样蛋白聚集形成的老年斑以及神经细胞内tau蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结。研究发现，无菌小鼠的大脑中β-淀粉样蛋白斑块明显较小。Tan等分析了104例帕金森病患者肠道菌群的数量，在大约1/4患者中可以发现小肠细菌过度增殖，并且肠道菌群数量与患者运动症状的严重程度相关，而与患者的肠道症状程度并无相关性。来自芬兰的研究者通过测序手段检测了粪便菌群的多样性，发现相较于健康人，帕金森病患者粪便中普雷沃菌属的细菌丰度下降了77.6%，与患者统一帕金森病评定量表Ⅲ评分相关；且肠杆菌科丰度的下降与患者姿势步态异常具有相关性。肠道菌群中的蓝藻细菌和蓝绿藻等产生的神经毒性物质β-N-甲氨基-L-丙氨酸（BMAA）通过激活N-甲基-D-天冬氨酸或者α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸受体，引发氧化应激并降解谷胱甘肽，同时BMAA作为一种非蛋白氨基酸，可能导致蛋白质异常折叠，进而导致神经退行性疾病与肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）等病相关。
（八）自闭症、抑郁症和焦虑症等精神性疾病
情绪可以改变肠道菌群的组成，同时肠道菌群的改变也会影响人们的情绪。Baily和Coe研究发现被施压力的猕猴肠道中乳杆菌减少，同时致病菌空肠弯曲菌属增多。受到压力时，去甲肾上腺素的分泌促进了肠道内特定菌群的生长和在肠道内的定殖。还有研究显示益生菌的补充可明显改善压力引起的肠道功能的变化。
自闭症儿童与健康儿童相比，肠道菌群的多样性降低，其肠道内的普氏菌属、粪球菌属和韦荣球菌科的数量显著降低，而且自闭症儿童肠道菌群多样性和数量的降低均与自闭症程度显著相关，而与肠道症状程度和饮食构成无关。研究发现自闭症小鼠与正常小鼠的肠道菌群有明显的不同，并通过给自闭症小鼠喂食脆弱类拟杆菌改变肠道菌群的组成，改善了其交际刻板、焦虑和感觉运动行为的缺陷，这表明益生菌疗法可以逆转小鼠的自闭症行为。
Cryan等研究发现罗伊氏乳杆菌的摄入可以改善IBS和身体匮乏的患者的心情，减少患者的担忧和紧张。Bested等报道人体肠道微生物功能的完整性和种类有可能影响人的情绪（如抑郁）和行为障碍。研究者分析了抑郁症患者和健康人的粪便肠道菌群结构，发现抑郁症患者与健康人群肠道菌群结构存在显著差异，其中理研菌属（Rikenella）细菌比例显著升高，而柔嫩梭菌属细菌明显降低。此外，柔嫩梭菌属细菌的丰度与抑郁症状严重程度呈负相关。
感染空肠弯曲菌或鼠类柠檬酸杆菌的小鼠在早期便可表现出焦虑样行为。研究表明双歧杆菌或者乳酸杆菌对动物和健康人群都有抗焦虑作用。