二、发病机制
自身免疫病的发病机制目前尚未完全阐明，目前认为是在多种致病因素作用下引起自身耐受终止，体内出现病理性的免疫应答反应，产生自身抗体和（或）致敏淋巴细胞，损伤相应的靶器官组织，导致疾病的发生。Burnet的克隆清除学说（clonal deletion theory）认为胚胎期免疫系统接触特定抗原后，针对该抗原的特异性细胞克隆即被清除或被“禁闭”，机体将该抗原视为自身成分，出生后将不对此抗原产生应答。自身反应性T、B细胞在胸腺与骨髓发育过程中，其TCR及BCR分别与微环境基质细胞表面表达的自身抗原肽-MHC分子/自身抗原肽呈高亲和力结合，从而启动细胞程序性死亡，即克隆清除。若机体的免疫系统对“自己”或“非己”抗原的识别和应答出现紊乱，从而破坏自身耐受，将导致自身免疫病的发生。
（一）自身抗原的出现
1.隐蔽抗原的释放 在个体发育过程中，体内某些自身抗原，如精子、眼晶状体蛋白、神经髓鞘磷脂碱性蛋白等由于其解剖位置特殊，通常不进入血液和淋巴液而未接触免疫系统，被称为隐蔽抗原（secluded antigen）或隔离抗原（sequestered antigen），因此其相应的自身反应性淋巴细胞克隆并未消除。在手术、外伤或感染等情况下，这些隐蔽抗原释放入血流或淋巴液，得以与免疫系统接触，刺激可能存在的自身反应性淋巴细胞克隆活化、增殖，发生免疫应答，引发自身免疫病。如眼外伤引起的交感性眼炎、输精管损伤后出现睾丸炎等。
2.自身抗原性质的改变 生物、物理、化学以及药物等因素可以使自身成分的结构发生改变，这种改变的自身抗原可引起自身免疫病。如肺炎支原体感染可改变红细胞的抗原性，使其刺激机体产生抗红细胞的自身抗体，此抗体结合红细胞后引起红细胞的破坏。变性的自身IgG可刺激机体产生IgM或IgG自身抗体，这类抗IgG的抗体称为类风湿因子（rheumatoid factor，RF）。RF和自身变性IgG形成的免疫复合物可造成包括关节炎在内的多种疾病。普鲁卡因酰胺可诱导机体产生自身抗核抗体。吸附到红细胞上的青霉素、头孢菌素等小分子药物（半抗原）可获得免疫原性，刺激机体产生抗自身红细胞抗体，引起溶血（图14-1）。
图14-1 修饰的自身抗原（感染、辐射、药物）
（a）自身耐受；（b）改变的自身抗原；（c）吸附到自身成分的半抗原
3.表位扩展（epitope spreading）抗原的表位可分成优势表位（dominant epitope）和隐蔽表位（cryptic epitope）。正常情况下，机体在持续性免疫应答过程中，免疫系统会先后对优势表位和隐蔽表位发生免疫应答。这种对隐蔽表位的应答被看作是表位扩展。
表位扩展是自身免疫病发生发展的一种机制。针对自身抗原隐蔽表位的免疫细胞克隆可能逃避胸腺和骨髓中淋巴细胞发育过程中的阴性选择，存在于正常淋巴细胞库中。在AID发生的过程中，机体的免疫系统针对自身抗原的自身反应性B细胞和T细胞克隆会相继识别自身抗原的隐蔽抗原表位。启动自身免疫的抗原如细胞性抗原在受到免疫攻击杀伤后释放出其内部的抗原物质，这些物质含隐蔽抗原表位。人体针对这些表位的淋巴细胞时会针对这些隐蔽抗原表位发动新一轮的免疫应答，使疾病加重。表位扩展与系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、多发性硬化和胰岛素依赖型糖尿病的发病和病程加重都相关。
（二）免疫系统功能异常
1.多克隆T、B细胞活化 许多病原微生物组分属多克隆激活剂和超抗原，可激活大量淋巴细胞克隆，产生自身抗体和自身反应性T细胞。如金黄色葡萄球菌外毒素TSST-1、病毒蛋白等属超抗原，可激活大量T细胞，包括自身反应性T细胞；EB病毒、脂多糖等可活化多克隆B细胞，产生一些自身抗体，可诱发AID。
图14-2 多克隆刺激剂的旁路激活
2.T细胞旁路激活 现已发现，机体对某些自身TD抗原的耐受主要是由Th细胞耐受所致，此时B细胞仍保持对该自身抗原B细胞表位的应答能力。
某些微生物抗原具有与特定自身抗原相似或相同的B细胞表位，称为分子模拟（molecular mimicry）或交叉抗原。这些微生物感染机体后，可被免疫系统识别并产生应答，所产生的抗体除针对外来抗原外，也可与自身组织抗原发生交叉反应，引起自身免疫病。其机制可能是：这些微生物具有与特定自身抗原不同的T细胞表位，可激活针对微生物抗原T细胞表位的特异性Th细胞，从而绕过原已产生耐受的Th细胞，因此缺乏Th细胞辅助信号而处于失活状态的自身抗原特异性B细胞克隆被激活，产生自身免疫应答。上述机制称为Th细胞旁路活化。
3.T细胞功能失衡 感染或组织损伤等因素所致炎症反应，能通过分泌细胞因子而影响Th0细胞分化和Th1/Th2细胞功能失衡，从而参与AID发生。
一般而言，Th1细胞功能增强可参与某些器官特异性AID的发生。Th2细胞则对这些疾病的发生具有拮抗作用。应用Th1细胞抑制剂（抗IL-2受体、IFN-γ或IL-12的单抗）或Th2型细胞因子（如IL-4、IL-10）等可抑制上述AID；反之，Th1细胞刺激剂（如IFN-γ、IL-12等）或Th2细胞抑制剂（如IFN-γ、抗IL-4抗体等）可促进AID发生或发展。(https://www.daowen.com)
近年来，研究极为关注Treg在自身免疫病发生中的作用。例如：非肥胖型糖尿病（nonobese diabetic，NOD）小鼠易发胰岛素依赖型糖尿病，将患鼠淋巴细胞过继给未发病的NOD小鼠，可致后者发生糖尿病；但若同时过继特异性CD4+、CD25+、Treg，则可抑制宿主发生糖尿病。这提示Treg可抑制自身免疫病，其功能失衡可能与自身免疫病发生有关。
4.淋巴细胞突变 某些理化、生物或某些原发因素可能导致淋巴细胞突变，使其抗原识别能力异常，可对自身抗原产生免疫应答而引发自身免疫病。
5.MHCⅡ类分子异常表达 正常情况下，MHC Ⅱ类分子仅表达于抗原提呈细胞和某些激活的免疫细胞表面。在某些因子（如IFN-γ）作用下，组织细胞表面可异常表达MHC Ⅱ类分子，从而可能将自身抗原提呈给Th细胞，启动自身免疫应答，导致自身免疫病。毒性弥漫性甲状腺肿的甲状腺上皮细胞、风湿性心脏病的心肌组织、胰岛素依赖型糖尿病的胰岛B细胞以及自身免疫性甲状腺炎的甲状腺上皮细胞等，均已发现异常表达MHC Ⅱ类分子。
6.独特型网络系统调节失常 在个体发育过程中，免疫系统受到自身抗原刺激后，可产生自身抗体，这些自身抗体的独特型决定基诱导产生的抗独特型抗体对自身抗体的产生起负反馈调节作用，这是维持自身耐受的一个重要原因。当独特型网络系统调节失常时可诱发AID，如给实验小鼠注射胰岛素后刺激产生的抗胰岛素抗体，可进一步诱导产生抗独特型抗体。这种抗体不仅能与抗胰岛素抗体结合，也能与胰岛素受体结合，故造成胰岛素抵抗型糖尿病。
7.Toll样受体（TLR）激活 近期发现，某些自身反应性B细胞克隆表面表达TLR，可通过识别相应PAMP而被激活。在正常情况下，人体内出现的凋亡细胞碎片会被很快清除，若清除发生障碍，凋亡细胞碎片中的DNA片段可被其特异性的B细胞所识别并内化。结合于B细胞的DNA片段可通过BCR启动激活信号，内化的DNA片段可结合细胞内体上的TLR9，启动TLR9介导的激活信号。在这些激活信号的作用下，B细胞（原先被忽略）可被激活，产生抗DNA抗体，进而引发AID。
（三）交叉抗原
某些微生物和正常宿主细胞或细胞外成分有相同或相似的抗原表位（共同抗原或交叉抗原）。微生物感染人体后激发的免疫应答，不仅能抵抗微生物感染，也能攻击人体的细胞或细胞外成分，引起自身免疫病。如柯萨奇病毒感染激发的免疫应答可攻击人胰岛B细胞，引发糖尿病；链球菌感染可引发急性肾小球肾炎和风湿性心脏病。化脓性链球菌特异性抗体可能结合并破坏人的心脏组织。此外，热休克蛋白是感染诱导AID的重要因素之一。
（四）遗传因素
AID有家族遗传倾向，属于复合遗传病，其最终形成是易感基因与环境因素相互作用的结果。同卵双生子患同一型AID的概率明显比异卵双生子高：同卵双生子中的一人若患有IDDM、类风湿性关节炎（RA）、MS或SLE，另一人患有同样疾病的概率约为20%，而异卵双生子间发生同样疾病的概率仅为5%。某些动物品系（NZB，NAB/NAW F1小鼠等）高发AID。
1.HLA基因与自身免疫病关联 对大样本各种AID患者进行HLA型别的群体分析，发现携带某些HLA等位基因或单元型的个体患特定AID的频率远高于正常人群，以HLA-Ⅱ类基因最为明显。例如：肺出血-肾炎综合征、MS与DR2关联；艾迪生病、重症肌无力、SLE、突眼性甲状腺肿与HLA-DR3关联；IDDM与HLA-B8-DR3、DR4关联；RA、寻常性天疱疮与HLA-DR4关联；慢性淋巴细胞性甲状腺炎与HLA-DR5关联；慢性活动性肝炎与HLAB8关联；强直性脊椎炎、葡萄膜炎与HLA-B27关联等。此外还发现：携带HLA-B8、HLADW3、HLA-DR3单元型的个体，其发生多种AID的危险性远比携带其他单元型的个体高。产生这种相关的原因可能为：特定的HLA基因编码的HLA分子能更好地提呈与自身抗原相似的病原体抗原，以分子模拟的方式引发AID。特定的HLA基因编码的HLA分子在胸腺发育的过程中，不能有效地向发育中的T细胞提呈自身抗原使其经历有效的阴性选择，导致相应的自身反应T细胞克隆在个体发育成熟后依然存在，在一定条件下对自身抗原发动免疫攻击。
2.非HLA基因与自身免疫病关联 除HLA基因外，尚有多个AID疾病易感基因。如Fas/FasL基因缺陷者，其AICD机制障碍，易发生自身免疫性淋巴细胞增殖综合征、SLE；补体C4、C2纯合子基因缺陷者，其有免疫复合物清除障碍，免疫复合物沉积于血管壁，易患SLE；某些RA和SLE患者存在IgVH基因缺失。
（五）其他因素
1.生理性因素
（1）年龄：AID发病率随年龄增长而升高，这可能是由于老年人胸腺功能低下导致免疫系统功能紊乱，而有利于AID发生。临床观察发现，60岁以上的老年人，有50%以上可在血清中检出自身抗体。
（2）性别：女性的AID发病率较高，提示性激素可能参与AID发生。动物实验也已证明，性激素参与AID发生和发展。将高发SLE样综合征的雄性病鼠进行阉割，可致病情加重，而雌性病鼠进行雄激素治疗可延长寿命。
2.其他 胸腺发育异常、免疫缺陷、免疫增生等与AID发生相关。例如：SLE患者血清中胸腺激素含量下降，胸腺萎缩，用胸腺素治疗可使病情缓解；先天性或后天获得性低丙种球蛋白血症者中，AID发生率高达14%，而正常人群仅为0.001%～0.01%。