NSAIDs概述

NSAIDs是一类具有解热、镇痛、抗炎等作用的药物，其化学结构缺乏激素的甾环，故而得名，并区别于糖皮质激素和阿片类镇痛药。NSAIDs普遍运用于骨性关节炎、风湿、类风湿等各种急慢性关节炎以及肌肉—骨骼疼痛和其他疼痛的治疗，小剂量阿司匹林还广泛用于心脑血管疾病的二级预防，近年来还用于肿瘤和阿尔茨海默病的预防。

NSAIDs通过干扰花生四烯酸代谢发挥作用。细胞膜中的花生四烯酸有两条代谢途径：一是在环氧化酶 （cyclooxyge-nase，COX）的作用下转化为前列腺素 （prostaglandin，PG）和血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）；二是在脂氧化酶 （LOX）的作用下产生白三烯（LT）。PG和LT是重要的炎症因子，能促进白细胞趋化，增加血管通透性，促进组织红肿；PG还可以使痛觉神经末梢增敏，产生疼痛。NSAIDs主要是通过抑制COX，阻断PG和TXA2的产生而起到抗炎、镇痛、退热、抗血小板聚集等作用。(https://www.daowen.com)

COX至少有两种异构体，COX-1和COX-2。COX-1诱导产生PGE2和PGI2并保持其平衡，参与胃肠道黏膜的防御修复并维持其完整性以及调节肾脏血流量；PG通过诱导产生TXA2维持血小板的凝血功能以及通过诱导PGI2的产生维持内皮细胞功能。COX-1在各种组织中广泛表达，主要起维持正常生理功能的作用；而COX-2在大多数正常组织中无表达，主要在炎症部位的巨噬细胞、成纤维细胞、上皮细胞和内皮细胞内被诱生性表达。随着对COX研究的进展，发现两种COX异构体在生理和病理功能上有很大重叠。COX-1在维持生理功能的同时，还参与了炎症反应；COX-2除了在炎症部位被诱生性表达，还在胃肠道、肾脏、血管内皮、中枢神经系统、生殖系统结构性表达，参与组织修复和维持器官生理功能。

一般认为NSAIDs抑制COX-2发挥抗炎、镇痛的治疗作用，抑制COX-1干扰了生理性PG及TXA2的合成而产生胃肠道、肾脏的不良反应。基于此理念，为了解决NSAIDs胃肠损伤的百年难题，选择性COX-2抑制剂被研发。1998年，第一个选择性COX-2抑制剂塞来昔布获美国FDA批准上市。一年后，另一个更高选择性的COX-2抑制剂罗非昔布上市。自1898年第一个NSAIDs药物阿司匹林上市以来的一个多世纪里，NSAIDs已增至50余种。根据对COX抑制作用的选择性，NSAIDs被分为两类：传统NSAIDs（traditional NSAIDs，tNSAIDs）和选择性COX-2抑制剂。tNSAIDs对COX-1和COX-2都有抑制作用，常用的有阿司匹林、吲哚美辛、美洛昔康、布洛芬、双氯芬酸、萘普生等。选择性COX-2抑制剂包括塞来昔布和罗非昔布等。但罗非昔布因严重的心脑血管不良事件于2004年撤市，美国FDA于2005年4月发表声明要求在处方药说明书中加入可能引发心血管事件和胃肠道出血事件的黑框警示。