三、发病机制

NSAIDs通过局部和系统作用两种方式引起胃十二指肠黏膜损害。局部作用的机制是：①通过 “离子捕获”　（iron traping）过程对黏膜细胞直接损伤而增加氢离子反渗；②干扰细胞能量代谢，引起细胞通透性改变和离子转运抑制；③降低黏液层疏水性，在局部引起胃黏膜浅表损害。系统作用的机制：①主要是抑制COX的产生，使内源性的PG合成减少，影响胃黏膜细胞分泌黏蛋白和表面磷脂，削弱了胃黏膜屏障，同时抑制了胃和十二指肠上皮碳酸氢盐的分泌，削弱了上皮的修复和更新；②干扰生长因子，减少溃疡边缘的内皮细胞增生，减少溃疡创面血管生成，减少肉芽组织的生长，使溃疡愈合延期；③通过LT诱发中性粒细胞黏附致内皮细胞上而使血管收缩，使局部血流减少；④抑制氧化磷酸过程，从而使ATP减少，引起黏膜通透性增加；⑤诱导胃肠道细胞凋亡，主要是通过影响细胞内能量代谢，包括线粒体的能量代谢、糖酵解和磷酸戊糖途径。(https://www.daowen.com)

NSAIDs相关性肠病的发病机制目前不是完全清楚，许多学者比较推崇的是 “三级打击（three hit hypothesis）”学说：①NSAIDs作为一种脂溶性的弱酸，与膜磷脂相互作用从而直接损伤肠上皮细胞，并且使氧化磷酸化解偶联而损伤线粒体。这种作用可以被甲硝唑逆转，可能是由于甲硝唑可以降低线粒体的耗氧量所致。②线粒体的损伤导致细胞内能量缺失，钙离子外流以及大量氧自由基的产生，结果引起细胞的紧密连接被破坏，肠上皮细胞的通透性增强，这可能是由于肠上皮细胞紧密连接Occludin蛋白的磷酸化所引起。③黏膜屏障的损伤使得肠上皮细胞更容易受到管腔内容物，如胆汁、食物、细菌以及一些酶类的损伤。其中细菌可能是主要的侵袭因素，其毒素可以使得炎症因子 （IL-10、TNF-α）和诱导型一氧化氮合酶催化的NO产生增多。NO在基础状态下对小肠黏膜有保护作用，如刺激黏液分泌、维持黏膜血流量等，进而维持黏膜的完整性。但是其过度表达可以直接引起细胞毒作用或者是通过氧自由基氧化成毒性更大的ONOO-ONOO-是一种强氧化剂，强烈抑制细胞线粒体的氧化呼吸作用，导致过氧化损伤，从而加重损伤过程，引起溃疡、出血等病变。